以巨大足部潰瘍?yōu)楸憩F(xiàn)的壞疽性膿皮病伴克羅恩病一例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃虹玉，雷甜甜，馬洪升，胡仁偉，楊錦林*

目前全球范圍內(nèi)的足部潰瘍問題日益嚴(yán)重，已成為重大的醫(yī)療保健負(fù)擔(dān)[1]。足部潰瘍的病因眾多，壞疽性膿皮病（pyoderma gangrenosum，PG）為其少見的病因之一。PG是一種少見的潰瘍性皮膚病，以皮膚內(nèi)中性粒細(xì)胞為主的炎癥細(xì)胞浸潤為特征性表現(xiàn)，發(fā)病率約為5.8/10萬，常見于女性及50歲以上的人群[2-3]。約一半以上的PG患者伴有全身性疾病，其中以炎癥性腸病、關(guān)節(jié)炎、血液系統(tǒng)惡性腫瘤最常見[2，4]。目前尚未完全明確PG的發(fā)病機(jī)制。PG起病初期表現(xiàn)為炎性丘疹或膿皰，后迅速進(jìn)展為疼痛性潰瘍，并逐漸擴(kuò)大，潰瘍邊緣呈潛行性，潰瘍基底覆有膿液[5]。PG為排除性診斷，需與其他感染性或潰瘍型皮膚病相鑒別。本文報(bào)道了1例表現(xiàn)為巨大足部潰瘍的PG伴克羅恩病的診治過程，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床對該病的認(rèn)識，減少誤診、誤治。

1 病例簡介

患者，女，48歲，因“反復(fù)腹瀉、便血10年余，左足內(nèi)踝腫痛20 d”于2020-02-15由當(dāng)?shù)蒯t(yī)院轉(zhuǎn)至四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科?；颊咭蚍磸?fù)腹瀉、便血10年余，于2019-10-10在四川大學(xué)華西醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為“克羅恩病（A3 L2并L4 B1），克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）評分161分”，出院后口服潑尼松（35 mg/d，每周減5 mg，減至25 mg/d后，每周減2.5 mg直至減完）、硫唑嘌呤（100 mg/d）?；颊咭蚋雇?、腹瀉癥狀明顯好轉(zhuǎn)，于2019年12月自行停藥。2020-01-27患者左足內(nèi)踝無明顯誘因出現(xiàn)疼痛性紅色丘疹（圖1A），伴有腹瀉，解黃色糊狀大便，時(shí)有血便，10余次/d，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，血常規(guī)顯示白細(xì)胞計(jì)數(shù)16×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)77%，C反應(yīng)蛋白70 mg/L，紅細(xì)胞沉降率81 mm/1 h，左足踝關(guān)節(jié)X線檢查未見異常，左足踝淺表組織彩超及下肢血管彩超未見異常。考慮患者為“踝關(guān)節(jié)膿腫伴組織壞死，克羅恩病”，予抗感染治療，并行左足內(nèi)踝切開引流術(shù)（圖1B）。術(shù)后數(shù)天，傷口迅速擴(kuò)大并形成巨大潰瘍，疼痛劇烈。轉(zhuǎn)至四川大學(xué)華西醫(yī)院以求進(jìn)一步診治，急診科以“消化道出血，左足軟組織感染，克羅恩病”收入消化內(nèi)科。

圖1 患者左足足部潰瘍形成Figure 1 The ulcer of the patient's left foot gradually formed

患者訴20余年來反復(fù)口腔潰瘍，但否認(rèn)會(huì)陰部潰瘍病病史。既往因“肛周疼痛、流膿”于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肛瘺”并行肛瘺手術(shù)，術(shù)后癥狀好轉(zhuǎn)未再復(fù)發(fā)?；颊叻裾J(rèn)糖尿病及結(jié)核病史。

體格檢查：體溫36.8 ℃，脈搏87次/min，呼吸22次/min，血壓101/65 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），心率87次/min，身高160 cm，體質(zhì)量50 kg，體質(zhì)指數(shù)19.53 kg/m2，痛苦面容。左足內(nèi)踝可見一巨大皮膚潰瘍（圖1C），大小12 cm×12 cm，潰瘍邊緣呈潛行性，周圍皮膚發(fā)紅、腫脹，潰瘍中央可見紅色肌肉組織，上覆少量膿性分泌物，潰瘍邊緣壓痛明顯并伴有大量白色膿性分泌物，其余全身皮膚未見破潰、結(jié)節(jié)及紅色斑丘疹等異常。肛周未見膿性分泌物。全腹柔軟，無明顯壓痛、反跳痛，未觸及包塊及肝脾腫大。心、肺部及神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常。

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)提示中度貧血（血紅蛋白8.1 g/dl），血象正常；便隱血陽性；紅細(xì)胞沉降率81 mm/1 h；C反應(yīng)蛋白152 mg/L，降鈣素原0.28 ng/L；白蛋白27.6 g/L；甲胎蛋白、癌胚抗原、CA-199、CA-125未見明顯異常；糖化血紅蛋白5.8%，靜脈血糖及指尖血糖均在參考范圍；免疫相關(guān)指標(biāo)：抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體弱陽性，類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素O抗體、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗可溶性抗原抗體譜陰性，免疫球蛋白未見異常。感染相關(guān)：EB-DNA、巨細(xì)胞病毒（CMV）-DNA及TORCHIgM陰性，大便未查見艱難梭菌，連續(xù)3次足部潰瘍分泌物涂片均未查見細(xì)菌、真菌、分枝桿菌，分泌物培養(yǎng)均為陰性。結(jié)腸鏡檢查顯示結(jié)腸黏膜充血、水腫、發(fā)紅，腸腔呈鉛管樣，可見數(shù)處縱行潰瘍（圖2）；病理提示：黏膜輕度慢性炎癥，腺體數(shù)量減少，部分腺體分支，灶區(qū)糜爛。2020-02-17完善潰瘍邊緣皮膚活檢，病理提示表皮輕度角化過度，基底層松解，真皮內(nèi)及皮下脂肪部分區(qū)壞死，大量中性粒細(xì)胞浸潤，灶區(qū)呈化膿性炎癥改變（圖3）。

圖2 患者結(jié)腸鏡檢查結(jié)果Figure 2 Patient colonoscopy result

圖3 患者左足內(nèi)踝潰瘍邊緣皮膚組織病理（HE染色）Figure 3 Histopathology of the skin around the ulcer on the medial malleolus of this patient's left foot

診斷及治療：結(jié)合患者臨床表現(xiàn)、克羅恩病史及輔助檢查，排除了皮膚感染、骨髓炎、血管炎、靜脈疾病、血管閉塞性疾病、糖尿病足、腫瘤等，診斷為“左足內(nèi)踝壞疽性膿皮病，克羅恩病重型、活動(dòng)期”，予靜脈滴注甲潑尼龍（60 mg/d）×6 d治療，患者左足潰瘍分泌物明顯較少，腫脹明顯消退，疼痛明顯緩解，大便完全轉(zhuǎn)黃，3～5次/d?；颊卟∏槊黠@改善后，逐漸減量糖皮質(zhì)激素，予潑尼松片（40 mg/d）口服治療，并在減量過程中聯(lián)合沙利度胺（75 mg/d）輔助治療。治療約2周后，患者潰瘍明顯縮小，潰瘍邊緣瘢痕逐漸形成，大便約2次/d，患者帶藥（潑尼松35 mg/d，服用1周后開始逐漸減量，每周減5 mg，減至25 mg/d后每周減2.5 mg，直至減完）出院后繼續(xù)服用，出院后2周加用硫唑嘌呤（50 mg/d、100 mg/d，交替使用）。規(guī)律隨訪3個(gè)月后，患者足部潰瘍完全愈合，形成“皺紙樣”瘢痕（圖4），大便1～2次/d。

2 討論

足部潰瘍的病因多種多樣，最常見的病因是靜脈功能不全、動(dòng)脈功能不全和神經(jīng)病變，約占90%[6-7]；少見病因包括物理損傷、感染、PG等。不同病因所致足部潰瘍的治療方案不同，因此足部潰瘍的鑒別診斷至關(guān)重要。

PG臨床表現(xiàn)多樣，根據(jù)形態(tài)學(xué)分類可分為潰瘍型、大皰型、膿皰型及增殖型4種亞型，其中以潰瘍型為最常見，多見于雙下肢，多數(shù)患者有1～3處病灶，病灶通常占全身表面積的5%以下[8-9]。PG的病程變化很大，可從相對惰性到暴發(fā)性[10]。經(jīng)典潰瘍型PG分潰瘍和愈合兩個(gè)階段。潰瘍階段表現(xiàn)為疼痛性炎性丘疹、膿皰或水皰迅速向四周進(jìn)展，中心壞死形成潰瘍，潰瘍邊緣為潛行性，周圍呈紫紅色，潰瘍基底呈化膿性；嚴(yán)重的疼痛通常伴隨著病變的發(fā)展，尤其是在快速進(jìn)展時(shí)。愈合階段，潰瘍通常形成獨(dú)特的“皺紙樣”或篩狀瘢痕[7-8，11]。

病態(tài)反應(yīng)性指意外或醫(yī)源性創(chuàng)傷處皮膚發(fā)生PG或原有PG惡化，但并非所有PG患者會(huì)出現(xiàn)病態(tài)反應(yīng)性。BINUS等[12]進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究表明，約31%的PG患者在病程中出現(xiàn)了病態(tài)反應(yīng)。該研究認(rèn)為病態(tài)反應(yīng)與全身系統(tǒng)性疾病相關(guān)性低，且通常在術(shù)后1周發(fā)病。一項(xiàng)納入166例患者的回顧性病例分析顯示，開放性手術(shù)、Mohs手術(shù)及手術(shù)時(shí)PG病變活躍是病態(tài)反應(yīng)發(fā)生增加的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素[13]。本文所報(bào)道的患者以左足內(nèi)踝皮膚疼痛性丘疹起病，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院誤診為局部皮膚感染并行開放性手術(shù)治療后，病變迅速進(jìn)展為巨大潰瘍，可見開放性手術(shù)是本例患者PG惡化的重要原因。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的PG患者伴隨或潛在全身系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)納入356例PG患者的多中心回顧研究顯示，146例（41.0%）患有炎癥性腸病，73例（20.5%）患有炎性關(guān)節(jié)炎，23例（6.5%）患有實(shí)體惡性腫瘤，21例（5.9%）患有血液系統(tǒng)惡性腫瘤；進(jìn)一步年齡分層分析發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病是唯一在65歲以下患者中更為常見的內(nèi)科合并癥（47.7%和26.6%，P＜0.001）[14]，而許多內(nèi)科合并癥在65歲及以上人群中更為常見，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、實(shí)體惡性腫瘤等。另有研究表明，0.6%～2.1%的潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）患者可發(fā)生PG，較克羅恩病更為常見[15]。應(yīng)注意，PG可于診斷相關(guān)疾病之前或之后發(fā)生，與相關(guān)疾病的臨床病程可平行或不平行[16]。本例患者克羅恩病診斷明確，其PG發(fā)病時(shí)有腹瀉、血便，實(shí)驗(yàn)室檢查及結(jié)腸鏡檢查表明克羅恩病活動(dòng)期，提示該患者PG發(fā)生與克羅恩病平行。

由于PG的臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及病理組織學(xué)均不具有特異性，故其仍為排除性診斷。PARACELSUS是一種新的診斷工具，其使用評分系統(tǒng)通過將PG與靜脈潰瘍區(qū)分，以診斷PG[17]。目前臨床首選的診斷PG的工具為Delphi國際專家共識制定的潰瘍型PG新診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括主要標(biāo)準(zhǔn)：潰瘍邊緣活檢顯示中性粒細(xì)胞浸潤；次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除感染，（2）病態(tài)反應(yīng)性，（3）炎癥性腸病或炎性關(guān)節(jié)炎的個(gè)人史，（4）迅速形成潰瘍的丘疹、膿皰或水皰的病史，（5）潰瘍部位存在周圍發(fā)紅、潛行性邊緣和壓痛，（6）多發(fā)性潰瘍（至少有1個(gè)發(fā)生在小腿前側(cè)），（7）愈合的潰瘍部位形成篩狀或“皺紙樣”瘢痕，（8）開始使用免疫抑制藥物的1個(gè)月內(nèi)潰瘍變小。診斷PG需要至少滿足主要標(biāo)準(zhǔn)和4個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。本例患者在充分排除皮膚感染、骨髓炎、血管炎、靜脈疾病、血管閉塞性疾病、糖尿病足、腫瘤等疾病后，結(jié)合Delphi診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診患者為PG伴克羅恩病[18]。

PG治療主要包括局部治療、全身性治療以及局部傷口的處理。全身性皮質(zhì)類固醇和免疫抑制療法是主要的治療方法，前者被認(rèn)為是進(jìn)展迅速、病變嚴(yán)重PG的一線治療方案[15，19]。通常用 0.5～1.5 mg·kg-1·d-1的口服潑尼松或其等效藥物作為初始治療，大多數(shù)PG患者在開始治療后迅速好轉(zhuǎn)，但潰瘍的完全愈合需要數(shù)月甚至1年的時(shí)間[7，20-21]。由于長期全身用糖皮質(zhì)激素治療存在嚴(yán)重不良反應(yīng)，故病情改善后則應(yīng)開始將糖皮質(zhì)激素減量。但糖皮質(zhì)激素減量過快可能會(huì)促使病情惡化，故在減量期間及之后，通常加用糖皮質(zhì)激素助減劑幫助和維持改善。沙利度胺可治療許多炎癥性皮膚病和免疫調(diào)節(jié)性疾病，且在美國重新引入以治療免疫調(diào)節(jié)疾病，如PG。既往研究表明，沙利度胺可成功治療PG患者，具體機(jī)制未十分明確，可能與其可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子合成并改變細(xì)胞表面黏附分子的表達(dá)，降低多形核細(xì)胞的趨化性和單核細(xì)胞吞噬作用，以及選擇性地減少腫瘤壞死因子α（TNF-α）的產(chǎn)生相關(guān)[22-23]。本例患者在聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素及沙利度胺后病情迅速緩解，并在3個(gè)月后潰瘍完全愈合。

綜上所述，在面對足部潰瘍時(shí)，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)患者的既往病史、臨床表現(xiàn)、輔助檢查進(jìn)行綜合判斷，并仔細(xì)鑒別診斷，以免誤診、誤治為患者帶來身心痛苦及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

作者貢獻(xiàn)：黃虹玉提出研究選題方向，負(fù)責(zé)病例資料的收集和整理，并撰寫論文初稿；雷甜甜進(jìn)行病例資料的收集和整理；馬洪升負(fù)責(zé)論文的修訂；胡仁偉負(fù)責(zé)患者的診治和病例資料的提供；楊錦林負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)；所有作者確認(rèn)了論文的最終稿。

本文無利益沖突。