不同肝素鈉抗凝治療方案在肝衰竭患者血漿置換中的比較研究*

高飛，李燁，曾暉，王靜，王歡，曾艷麗，顏萍平

[1.河南省人民醫(yī)院（鄭州大學(xué)人民醫(yī)院）感染性疾病科，河南 鄭州450000；2.懷化市中醫(yī)院血透室，湖南 懷化418000；3. 中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院 老年病科，湖南 長(zhǎng)沙410013]

肝衰竭患者因肝臟損害嚴(yán)重，導(dǎo)致黃疸、凝血障礙、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，且病情進(jìn)展快，病死率高[1]。血漿置換是一種體外循環(huán)治療模式，具有短期的明顯的療效，目前臨床應(yīng)用較多，抗凝劑的合理使用對(duì)其療效有著極為重要的意義[2-5]。肝素鈉半衰期短，可隨時(shí)調(diào)整劑量，使用超量時(shí)有相應(yīng)的拮抗藥物魚精蛋白對(duì)抗，為目前肝衰竭患者行血漿置換治療的首選。肝衰竭患者因特殊的凝血狀態(tài)，個(gè)體差異較大，不同衰竭程度肝臟的肝素鈉用量在血漿置換中尚未形成共識(shí)。本研究擬探討如何在血漿置換時(shí)安全使用肝素鈉，使抗凝效果滿意又不會(huì)對(duì)此類患者的凝血功能造成不良影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—8月河南省人民醫(yī)院感染性疾病科收治的肝衰竭行血漿置換的患者114 例為研究對(duì)象。診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《肝衰竭診治指南（2012年版）》[1]。納入標(biāo)準(zhǔn)：各類肝衰竭需血漿置換治療的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性出血、血栓性疾病、凝血酶原時(shí)間（PT）＞40 s。所有患者血漿置換時(shí)均予肝素鈉注射液抗凝治療，根據(jù)不同抗凝治療方案分為肝素鈉全量組（A 組），僅采用首次劑量肝素鈉組（B 組），以及不采用首次劑量、采用術(shù)中持續(xù)勻速泵入肝素鈉（C 組）。A 組40 例，男性27 例，女性13 例；平均年齡（46.8±12.1）歲。B 組40 例，男性29 例，女性11 例；平均年齡（43.7±11.8）歲。C 組34 例，男性21 例，女性13 例；平均年齡（45.9±13.5）歲。3 組患者所患疾病前3 位均為慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭和亞急性肝衰竭。3 組患者的性別構(gòu)成、年齡、疾病構(gòu)成比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者使用WLXGX-8888 型偉力血液凈化-人工肝支持系統(tǒng)（北京偉力新世紀(jì)科技發(fā)展有限公司）和WG-F50-PP 膜型血漿成份分離器（威高集團(tuán)有限公司）。所有患者使用肝素鈉注射液（華北制藥股份有限公司，規(guī)格：12 500 u∶100 mg）。

1.2.1 A組 依據(jù)《血液凈化學(xué)》[6]標(biāo)準(zhǔn)采用全量肝素鈉血漿置換治療：①治療前使用濃度為6～7 g/mL 的肝素鹽水液沖洗體外循環(huán)管路，上機(jī)前使用生理鹽水將體外循環(huán)管路內(nèi)所有肝素鹽水液沖凈。②常規(guī)使用中心靜脈穿刺導(dǎo)管，根據(jù)患者體重，上機(jī)前一次性推注首次劑量為0.5～1.0 g/kg 肝素鈉，血漿置換中持續(xù)勻速泵入追加劑量8～12 g/h肝素鈉；治療結(jié)束前30 min 停止使用。參數(shù)如下：血泵速度100～150 mL/min，血漿分離泵速度25～30 mL/min，血漿置換量2 000～3 000 mL/次。監(jiān)測(cè)及記錄患者的神志、生命體征、不良反應(yīng)等，常規(guī)補(bǔ)充鈣劑，酌情使用抗過敏類藥物。

1.2.2 B組 血漿置換治療方法如A 組?？鼓委煼桨竷H采用首次劑量：根據(jù)患者體重，上機(jī)前10～15 min 靜脈推注0.5～1.0 g/kg 肝素鈉，術(shù)中不再使用追加劑量。

1.2.3 C組 血漿置換治療方法如A 組?？鼓委煼桨覆徊捎檬状蝿┝浚捎眯g(shù)中持續(xù)勻速泵入肝素鈉8～12 g/h。治療結(jié)束前30 min 停止使用。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者治療前后的血常規(guī)、肝功能、腎功能及凝血功能指標(biāo)：白細(xì)胞（WBC）、血小板（PLT）、肌酐、尿素、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、白蛋白（Alb）、前白蛋白（PA）、D-二聚體、二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）、血紅蛋白（Hb）、PT、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）及纖維蛋白原（FBG）。

1.4 判斷標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 血濾器凝血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]0 級(jí)為無凝血；1 級(jí)為血濾器少部分纖維凝血；2 級(jí)為血濾器半數(shù)以上纖維凝血；3 級(jí)為血濾器大部分纖維凝血且存在靜脈壓及跨膜壓顯著升高。

1.4.2 管道凝血分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]0 級(jí)為無凝血；1 級(jí)為管道中可視纖維凝血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較，采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例和百分比表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者血漿置換治療前后生化指標(biāo)差值的比較

3 組患者治療前血常規(guī)、肝功能、腎功能、凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組患者WBC、PLT、肌酐、尿素、AST、ALT、TBIL、Alb、PA、D-二聚體、CO2CP 治療前后的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組患者的Hb、PT、APTT 及FBG 治療前后的差值比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，B 組、C 組Hb、PT、APTT 及FBG 的差值低于A 組（P＜0.05），C 組低于B 組（P＜0.05）。見表1。

表1 3組患者血漿置換治療前后生化指標(biāo)差值的比較 （±s）

表1 3組患者血漿置換治療前后生化指標(biāo)差值的比較 （±s）

組別A組B組C組F 值P 值n 40 40 34 WBC/（×109/L）3.14±2.76 3.16±1.99 2.36±2.02 2.801 0.605 Hb/（g/L）16.91±4.48 12.72±4.62 7.52±6.27 5.437 0.033 PLT/（×109/L）17.05±10.08 31.21±18.97 43.95±17.06 2.682 0.501肌酐/（μmol/L）3.94±1.08 5.85±1.36 5.90±2.61 0.495 0.411尿素/（mmol/L）3.19±21.45 1.36±15.50 0.60±6.44 1.101 0.371 AST/（u/L）177.07±49.10 185.86±67.82 193.30±86.02 0.505 0.405 ALT/（u/L）176.22±51.16 168.36±39.10 186.10±45.67 1.242 0.293組別A組B組C組F 值P 值TBIL/（μmol/L）149.98±87.00 122.01±74.57 134.78±101.02 1.125 0.328 Alb/（g/L）3.42±1.06 4.99±1.06 3.12±2.59 3.434 0.344 PA/（μg/dL）57.61±20.31 70.29±34.88 64.77±27.20 0.45 0.524 PT/s 16.91±3.10 10.36±2.52 6.91±3.71 2.034 0.046 APTT/s 7.62±2.06 5.39±2.57 2.93±1.86 3.891 0.012 FBG/（mmol/L）6.83±2.82 2.51±0.42 1.72±0.81 15.274 0.004 D-二聚體/（mg/L）0.55±0.32 0.76±0.56 0.77±0.50 0.707 0.502 CO2CP/（mmol/L）2.76±0.92 2.03±1.48 1.11±1.05 0.676 0.511

2.2 3組患者血濾器及管道凝血情況

治療過程中，3 組患者血濾器凝血發(fā)生情況為：A 組1 級(jí)1 例，發(fā)生率為2.5%；B 組1 級(jí)1 例，2 級(jí)1 例，發(fā)生率為5.0%；C 組2 級(jí)2 例，發(fā)生率為5.9%，3 組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3 組患者均未發(fā)生管道凝血。

3 討論

在進(jìn)行血漿置換治療時(shí)，為保證體外循環(huán)順利進(jìn)行，必須使用抗凝劑。臨床上常用抗凝劑主要包括肝素類制劑、抑制凝血因子活性藥物等。肝素為抗凝血酶的輔助因子，能提高凝血酶與抗凝血酶反應(yīng)的速率，并抑制FⅨa 與FⅪa 的活性[8-9]。且因其半衰期短，不影響肝功能，價(jià)格便宜，治療過程中可靈活調(diào)整劑量，過量亦可用魚精蛋白迅速中和，在血漿置換治療中應(yīng)用較為廣泛。

肝素鈉能干擾血凝過程的許多環(huán)節(jié)，在體內(nèi)外都有抗凝血作用，其作用機(jī)制比較復(fù)雜，主要影響凝血功能測(cè)定中PT 及APTT 數(shù)值的變化[10]。既能使用個(gè)體化給藥方式和安全劑量的肝素，又能不引起出血類并發(fā)癥，最終保證血漿置換體外循環(huán)的順利進(jìn)行，這是血漿置換治療過程中需要關(guān)注的問題。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3 組不同抗凝治療方案患者的肌酐、尿素、AST、ALT、TBIL、Alb、PA 等指標(biāo)治療前后的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明3 種抗凝治療方案的療效無差異。本研究結(jié)果顯示，3 組患者治療前后PT、APTT、FBG 差值比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即3 組不同抗凝治療方案對(duì)患者的凝血功能存在不同的影響，其中，A 組以上指標(biāo)受影響較大，其次是B 組，C 組受影響最小，該結(jié)果說明肝衰竭患者在行血漿置換治療時(shí)不采用首次劑量、采用術(shù)中持續(xù)勻速泵入小劑量肝素鈉對(duì)凝血功能的影響較小，安全性較好，并不需要提前全身“肝素化”以預(yù)防體外循環(huán)凝血的發(fā)生。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，3 組患者術(shù)中均未發(fā)生管道凝血，血濾器凝血發(fā)生率比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說明3 組方案對(duì)患者凝血的發(fā)生沒有影響。但研究發(fā)現(xiàn)3 組患者治療后Hb 均較治療前有所下降，且3 組患者治療前后Hb 差值比較有差異，A 組下降最多，B 組次之，C 組下降最小。導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能為：患者在治療過程中雖未發(fā)生可視凝血，但可能會(huì)存在隱形凝血，造成患者Hb 的下降，且其下降幅度與治療過程中肝素鈉的使用劑量有關(guān)，當(dāng)減少肝素鈉劑量后，會(huì)增加隱形凝血的發(fā)生，而本研究的不采用首次劑量、勻速泵入小劑量肝素鈉的方案降低了患者隱形凝血的發(fā)生。

此外，還有一點(diǎn)需要關(guān)注的是血液凈化治療過程中易發(fā)生肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥[11]，源自肝素結(jié)合血小板因子4（PF4），導(dǎo)致肝素-PF4-IgG 免疫復(fù)合物形成，進(jìn)一步激活PLT?；罨腜LT 進(jìn)一步釋放PF4 及微顆粒，促進(jìn)凝血反應(yīng)，加之體外循環(huán)時(shí)對(duì)PLT 的機(jī)械性損傷，進(jìn)一步加重了其在治療過程中的消耗。本研究3 組患者治療后PLT 均有所下降，但治療前后的差值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即3 組方案對(duì)患者的PLT 下降程度的影響不大。但在臨床治療過程中，PLT 仍是需要密切關(guān)注的指標(biāo)，患者肝素鈉使用量及是否停用一切形式的肝素還需綜合評(píng)價(jià)患者凝血功能與血小板計(jì)數(shù)間的平衡情況，由臨床醫(yī)生進(jìn)行個(gè)體化斟酌。

綜上所述，肝衰竭病情發(fā)展快，病死率高，血漿置換是目前臨床應(yīng)用較多的救命手段。肝衰竭患者因凝血因子合成障礙，嚴(yán)重限制了血漿置換等體外循環(huán)治療時(shí)的抗凝治療方案，諸多抗凝藥物或因肝臟代謝問題或無有效拮抗劑而不得不選擇放棄，肝素鈉能靈活調(diào)整劑量，且有拮抗劑，血漿置換中不采用首次劑量、持續(xù)勻速泵入小劑量肝素鈉、治療結(jié)束前30 min 停止使用的抗凝方案，對(duì)肝衰竭患者凝血情況的發(fā)生及凝血功能的影響最小，且不影響患者治療效果。