羅沙司他膠囊對不同年齡血液透析促紅素反應低下患者血紅蛋白及其變異率的影響

周健楠，張艷玲，雷京紅，吳甫民，楊麗嶸

(1北京航天總醫(yī)院腎臟內(nèi)科，北京 100076；2寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，銀川 750021)

腎性貧血是慢性腎臟病(chronic kidney disease, CKD)最常見的并發(fā)癥，目前主要應用重組人促紅素(recombinant human erythropoietin，EPO)和鐵劑治療腎性貧血。但約有5%～10%的維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者對常規(guī)劑量促紅素治療無法獲得滿意的療效，對促紅素治療反應低下，稱為促紅素低反應性[1]。2018年腎性貧血中國專家共識提出[2]：按照患者體質(zhì)量計算的適量促紅素治療1個月后，血紅蛋白水平與基線值相比無增加，將患者歸類為初始促紅素治療反應低下。穩(wěn)定劑量的促紅素治療后，為維持血紅蛋白穩(wěn)定，需要兩次增加促紅素劑量，且增加的劑量超過穩(wěn)定劑量的 50%，則將患者歸類為獲得性促紅素反應低下。故如何改善這部分患者血色素達標率成為臨床工作中的疑難問題。陳海平等[3]對老年患者腎性貧血研究發(fā)現(xiàn)，老年人當腎小球濾過率<30 ml/(min·1.73m2)時促紅素卻呈現(xiàn)顯著下降趨勢。這或許是因為老年人體內(nèi)造血干細胞對促紅素的應答機制受損所致。羅沙司他是一種低氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHD)，在國內(nèi)外開展的Ⅰ～Ⅲ期臨床試驗結(jié)果證實羅沙司他可以有效改善腎性貧血[4-6]。本研究對比不同年齡促紅素反應低下血液透析患者應用羅沙司他后血紅蛋白及其變異率的變化，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2019年7月至2020年10月北京航天總醫(yī)院維持性血液透析且確診為促紅素反應低下患者55例，并進行回顧性隊列分析。診斷標準依據(jù)2018年關(guān)于腎性貧血診療指南部分對于促紅素低反應性的定義[2]：(1)在促紅素劑量不變的情況下，血紅蛋白水平明顯下降；(2)血紅蛋白不變，促紅素劑量顯著增加；(3)促紅素每周劑量>500 U/kg, Hb仍然<110 g/L。本研究通過寧夏回族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準。

納入標準：(1)年齡≥18歲，規(guī)律應用促紅素和蔗糖鐵并且維持性血液透析治療1年以上，符合促紅素低反應性診斷標準(同上)；(2)所有入選患者均使用費森尤斯透析機(型號4008S)規(guī)律透析3次/周、4 h/次，每個月分別2次血液透析濾過治療和血液灌流治療；(3)血管通路均為人工動靜脈內(nèi)瘺，透析中血流量均> 200 ml/min，Kt/V均>1.2。

排除標準：(1)慢性失血、鋁中毒、維生素缺乏、血液系統(tǒng)原發(fā)病導致貧血及惡性腫瘤、溶血、脾功能亢進及促紅素誘導的純紅細胞再生障礙性貧血 (pure red cell aplasia, PRCA)等；(2)合并感染、長期慢性缺氧(如嚴重慢性阻塞性肺疾病及嚴重心力衰竭)；(3)服用抗排異藥物或降脂藥。

1.2 方法

年齡≥60歲患者納入老年組，年齡<60歲患者納入非老年組。2組均在血液透析結(jié)束后口服羅沙司他[規(guī)格：50 mg/?；?0 mg/粒，琺博進(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司,國藥準字H20180024],按藥品說明書根據(jù)患者體質(zhì)量給予起始劑量：40～60 kg則100 mg/次，>60 kg則120 mg/次,每周3次口服。根據(jù)血紅蛋白水平按說明書調(diào)整劑量,每4周調(diào)整1次,直至維持100～120 g/L,2組均治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 血紅蛋白水平 回顧性比較2組6個月內(nèi)血紅蛋白變異率(hemoglobin variability，Hb-Var)的情況。Hb-Var的計算：采用計算剩余標準差的方法來表示Hb-Var[7]。將患者觀察期的血紅蛋白值做線性回歸，計算實際值圍繞該趨勢線的離散度，以截距表示血紅蛋白水平，以斜率表示血紅蛋白變化速度，以剩余標準差表示血紅蛋白變異度。剩余標準差和血紅蛋白波動程度相關(guān)，其值越大表示血紅蛋白波動越大。

1.3.2 鐵代謝和血脂水平 檢測治療前、治療6個月后血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(transferrin saturation，TSAT)、甘油三酯(triglyceride，TG)及總膽固醇(total cholesterol，TC)。并記錄不良反應發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者用藥前基礎(chǔ)情況比較

2組患者用藥前基礎(chǔ)情況比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05；表1)。

表1 2組患者用藥前基礎(chǔ)情況比較

2.2 2組患者血紅蛋白和Hb-Var比較

治療前2組血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組血紅蛋白較治療前均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。2組Hb-Var比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05; 表2)。

表2 2組血紅蛋白和Hb-Var結(jié)果比較

2.3 2組患者治療前后鐵指標和血脂比較

2組患者治療前SF、TSAT、TG及TC比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；治療后2組SF和TC較治療前顯著下降，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；其余指標比較，差異均無統(tǒng)計學意義(表3)。

2.4 2組患者不良事件發(fā)生情況比較

老年組發(fā)生血管通路栓塞2例(7.14%)、頭疼1例(3.57%)、半身感覺麻木1例(3.57%)，非老年組2例(7.41%)、頭疼1例(3.70%)；老年組不良反應發(fā)生率為14.28%(4/28),非老年組為11.11%(3/27),差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

對于促紅素低反應的患者常常需要使用比正常反應患者更大劑量的促紅素才能起到改善貧血的效果，過去一般認為腎性貧血患者治療有效的前提是充分的鐵儲備、葉酸及維生素B12，可減少促紅素低反應性從而減少促紅素劑量，但一些患者經(jīng)過嚴格補充鐵治療后仍存在貧血。有研究顯示老年人腎功能重度減退時，促紅素分泌代償性增加，但貧血患病率仍明顯增加[3]。這或許是因為老年人體內(nèi)造血干細胞對促紅素的應答機制受損所致。而羅沙司他在低氧條件下，通過抑制低氧誘導因子降解的限速酶-脯氨酸羥化酶，模擬人體缺氧狀態(tài)，穩(wěn)定低氧誘導因子α亞基，影響EPO、EPO受體，并通過上調(diào)二價金屬運體和十二指腸細胞色素B促進鐵吸收，并上調(diào)轉(zhuǎn)鐵蛋白受體來促進鐵利用，從EPO和鐵這兩個環(huán)節(jié)上促進紅細胞生成，從而改善腎性貧血[8，9]。

表3 2組患者鐵指標和血脂比較

本研究老年組和非老年組在用藥后血紅蛋白均有顯著上升，且2組在用藥6個月后血紅蛋白水平相比無統(tǒng)計學差異，說明羅沙司他有顯著的升高血紅蛋白的效果。非老年組血紅蛋白波動幅度大于老年組，提示我們在非老年人群應用羅沙司他需更密切監(jiān)測血紅蛋白。

對于血液透析患者，臨床上常用SF來評價鐵儲備情況，用轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度來評價鐵利用情況。在本研究中，2組患者在不補鐵的情況下，用藥前后TSAT無顯著變化，但SF有所下降。提示羅沙司他可以降低鐵負荷，改善鐵利用，減少患者補鐵的頻率和劑量。從而可以減少補鐵所帶來的不良反應與經(jīng)濟負擔。從藥物機制和本研究結(jié)果上看，羅沙司他尤其適用于鐵利用障礙的患者。

本研究中2組患者均未應用降脂藥，用藥前后TG無變化，而2組用藥后血清TC較用藥前顯著下降，提示羅沙司他有降低膽固醇作用。這與低氧情況下，穩(wěn)定低氧誘導因子α促進3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶的降解、從而減少膽固醇合成有關(guān)[10]。

羅沙司他三期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)透析患者的高鉀血癥和代謝性酸中毒發(fā)生比例較高，同時也可出現(xiàn)頭疼和血管通路事件等不良反應[11]。本研究發(fā)現(xiàn)2組均出現(xiàn)了血管通路栓塞和頭疼，這和三期臨床試驗一致。但老年組有1例患者出現(xiàn)半身感覺麻木，出現(xiàn)時機和服藥時間密切相關(guān)，停藥后癥狀消失，再次用藥后再次出現(xiàn)半身感覺麻木。由此推測可能和羅沙司他有關(guān)，但藥品說明書和三期臨床試驗中均無相關(guān)描述。我們認為有待更大樣本量的臨床試驗來觀察。

綜上，對于促紅素反應低下血液透析患者應用羅沙司他改善腎性貧血有效,非老年患者應用羅沙司他血紅蛋白波動較大，需嚴密監(jiān)測血紅蛋白水平。同時羅沙司他可改善機體鐵代謝,降低鐵負荷。