衰弱老年人中腸道菌群相關(guān)研究進(jìn)展

管麗娟，鄭曉梅，劉茜

(1成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬第五人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科，2中國(guó)成都-法國(guó)蒙彼利埃老年疾病研究所，成都 611130)

衰弱是老年人生理儲(chǔ)備下降導(dǎo)致機(jī)體易損性增加、抗應(yīng)激能力減退的非特異性狀態(tài)。衰弱使老年人發(fā)生不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加，并可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1]。但是，衰弱的發(fā)病機(jī)制目前并不十分明確，研究顯示免疫功能失調(diào)和慢性炎癥在衰弱中發(fā)揮重要作用[2]。近年來(lái)，由于腸道菌群參與慢性炎癥的深入研究[3,4]，其與老年衰弱的相關(guān)性也逐漸受到關(guān)注。因此，本文主要介紹衰弱老年人中腸道菌群相關(guān)研究進(jìn)展。

1 腸道菌群概述

腸道菌群是腸道中寄居的大量細(xì)菌、真菌、古生菌等形成的相對(duì)穩(wěn)定的群落結(jié)構(gòu)，它們與宿主相互作用、共同進(jìn)化；其構(gòu)成取決于年齡、種族、飲食、疾病和藥物攝入等多種因素[5]。腸道菌群參與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝、藥物代謝、免疫調(diào)節(jié)以及腸道屏障功能維持等多種生理過(guò)程，在腸道穩(wěn)態(tài)以及宿主健康中發(fā)揮著重要作用[6]。

2 腸道菌群與老化

2.1 老年人腸道菌群多樣性改變

目前，許多研究對(duì)老年人、百歲老人和年輕人的腸道菌群構(gòu)成進(jìn)行了比較，但并未得出一致結(jié)論。一些研究發(fā)現(xiàn)，與青年人相比較，老年人腸道菌群的變異性增加[7]。而另一些研究則發(fā)現(xiàn)青年人和老年人的糞便微生物組成相似[8-10]。這些不一致的結(jié)論可能是由于對(duì)入選/排除標(biāo)準(zhǔn)、研究對(duì)象年齡和混雜因素(如共病、藥物使用、生活方式和社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素)不同而導(dǎo)致。關(guān)于老齡化對(duì)腸道菌群生態(tài)系統(tǒng)的豐富性和均勻性(即α多樣性)的影響，其結(jié)論亦各不相同。最初的研究發(fā)現(xiàn)，α多樣性在老齡化過(guò)程中逐漸下降[11]。但是一些研究發(fā)現(xiàn)，與年輕人相比較，老年人微生物群中的α多樣性更多[12-14]；且有研究顯示百歲老人的α多樣性甚至可高于老年人[15,16]。由于腸道菌群α多樣性越多，生物穩(wěn)態(tài)更好，且對(duì)內(nèi)環(huán)境紊亂的修復(fù)力更強(qiáng)，因此推測(cè)老齡化本身可能對(duì)糞便微生物的α多樣性影響較小，而老年人的健康狀況才是導(dǎo)致其變化的根本原因。

2.2 老年人腸道菌群菌落的改變

盡管目前尚未確定老年人的典型腸道菌群，但一些研究仍發(fā)現(xiàn)某些特定菌群在老年人中的變化。有研究顯示，與年輕人相比較，老年人群中的抗炎菌群如雙歧桿菌屬、普魯士尼茨菌和梭菌群的數(shù)量減少，而鏈球菌屬、葡萄球菌屬、腸球菌屬和腸桿菌屬以及有致病和致炎作用的菌屬在老年人群中均增加[11,17]。有研究還發(fā)現(xiàn)，生活于不同環(huán)境的老年人其腸道菌群結(jié)構(gòu)亦有所不同，例如，居家的老年人以糞球菌屬及羅氏菌屬為多，而長(zhǎng)照機(jī)構(gòu)的老年人以副擬桿菌屬、真桿菌屬、厭氧棍狀菌屬、內(nèi)酯桿菌屬、糞芽孢菌屬為多[18]。

2.3 老年人腸道菌群代謝物的變化

關(guān)于腸道菌群代謝物的研究發(fā)現(xiàn)，居住于養(yǎng)老機(jī)構(gòu)和社區(qū)的老年人的腸道菌群代謝產(chǎn)物中的乙酸和丙酸濃度較年輕人降低，但支鏈脂肪酸(即異戊酸、異丁酸)濃度增加[18]。此外，居住于社區(qū)的老人體內(nèi)的乙酸、丙酸和戊酸濃度較長(zhǎng)照機(jī)構(gòu)及康復(fù)中心的老人高[19]。另外，腸道代謝產(chǎn)物與飲食也有一定的關(guān)系。據(jù)報(bào)道，短期飲食變化可能對(duì)微生物代謝產(chǎn)物生產(chǎn)和宿主生理產(chǎn)生重大影響，但不會(huì)顯著改變糞便微生物群組成[20]。但到目前為止，通過(guò)宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)等方法來(lái)探索老年人腸道微生物群的代謝能力的研究仍然非常有限，因此，需要更多實(shí)驗(yàn)方案對(duì)其展開(kāi)全面的研究。

3 腸道菌群與老年衰弱

3.1 衰弱老人腸道菌群的改變

盡管關(guān)于老年人群腸道菌群的研究已取得較大進(jìn)展，但是目前有關(guān)衰弱老人的腸道菌群組成的研究仍較少，且主要采用橫斷面調(diào)查，缺少前瞻性的研究。

vanTongeren 等[21]通過(guò)對(duì)13名格羅寧根衰弱指數(shù)(Groningen frailty indicator, GFI)得分低的老年人和10名GFI得分高的老年人進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌在GFI得分較高的衰弱患者中減少，同時(shí)擬桿菌屬/普氏菌屬和普魯士尼茨氏菌也顯著減少，而可導(dǎo)致條件感染的腸桿菌科卻顯著增加。但該研究納入的樣本量較小，僅初步研究了老年衰弱患者的腸道菌群構(gòu)成。另一項(xiàng)關(guān)于728對(duì)女性雙胞胎的大型研究顯示，腸道菌群的α多樣性與衰弱程度呈顯著負(fù)相關(guān)，且有22類腸道菌群的相對(duì)豐度與衰弱程度相關(guān)。其中，衰弱患者中細(xì)長(zhǎng)真桿菌和埃格士氏菌數(shù)量與衰弱程度呈正相關(guān)而普魯士尼茨氏菌則呈負(fù)相關(guān)[13]。普魯士尼茨氏菌是健康成人中常見(jiàn)的細(xì)菌，在平衡腸道免疫中起重要作用。Maffei等[22]亦研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群生物多樣性與衰弱指數(shù)(即34項(xiàng)衰弱指數(shù))呈負(fù)相關(guān)。在菌屬水平上，衰弱與糞芽孢菌屬、小桿菌屬豐度的增加及理研菌科、帕拉普氏菌屬及薩特氏菌屬的豐度減少有關(guān)。但該研究所選取的人群涉及中年，年齡為43～79歲，平均年齡為63歲。Zhang等[23]選取了27例老年住院患者作為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，衰弱組與對(duì)照組間微生物群落的α多樣性相似，但衰弱組的β多樣性高于對(duì)照組；而在腸道菌群組成方面，2組間存在4科17屬的顯著差異。在衰弱和肌少癥并存的70歲以上的社區(qū)居民中，亦觀察到了腸道微生物群的變化。與非衰弱和肌少癥患者相比，衰弱和肌少癥患者中示波螺旋體和瘤胃球菌微生物類群豐度較高，巴爾奈賽菌科和克里斯滕森菌科微生物類群豐度較低[24]。這些結(jié)果表明，衰弱與老年患者腸道菌群的多樣性和組成存在關(guān)聯(lián)性。

在腸道菌群代謝產(chǎn)物方面，Haran等[25]針對(duì)居住于養(yǎng)老院的老人進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示，隨著衰弱程度的增加，老人的腸道微生物表現(xiàn)出更明顯的生態(tài)失調(diào)，且產(chǎn)生丁酸鹽的微生物普氏糞桿菌的豐度降低，該菌對(duì)腸道具有抗炎作用。另外，一些學(xué)者針對(duì)伴有特定疾病的老年衰弱人群也進(jìn)行了腸道微生物及其代謝產(chǎn)物的研究。He等[26]測(cè)定了451名老年心血管住院患者的腸道菌群代謝產(chǎn)物氧化三甲胺(trimethylamine N-Oxide，TMAO)，發(fā)現(xiàn)衰弱患者血漿TMAO水平明顯高于對(duì)照組，且TMAO水平升高與衰弱的可能性獨(dú)立相關(guān)，TMAO濃度與衰弱的OR之間呈線性關(guān)系。

但Ticinesi 等[27]的研究結(jié)論與上述不一致，并未發(fā)現(xiàn)衰弱與腸道菌群的生物多樣性的相關(guān)性。究其原因可能是該研究的對(duì)象來(lái)源于高齡的住院患者，年齡(83±8)歲，這些患者存在多種慢性疾病，導(dǎo)致多重用藥，從而使糞便微生物的恢復(fù)能力減弱。但該研究仍發(fā)現(xiàn)一些類別的腸道菌群(顫螺菌屬、腸桿菌屬、消化球菌等)的相對(duì)豐度與Rockwood臨床衰弱量表得分呈顯著正相關(guān)。

然而，腸道微生物群在衰弱生理病理中的作用仍不確定。由于衰弱本身可以引起腸道生理的多種改變，尤其是腸黏膜的屏障功能。因此，觀察到的腸道微生物群改變可能只是衰弱的生理病理的結(jié)果，而不是促進(jìn)衰弱的原因。此外，衰弱常與營(yíng)養(yǎng)不良和行動(dòng)能力下降有關(guān)，而腸道菌群又受到飲食和運(yùn)動(dòng)的影響，腸道菌群失調(diào)與衰弱的關(guān)系可能取決于生活習(xí)慣的改變。遺憾的是，目前大多數(shù)探索微生物群和衰弱之間關(guān)系的研究都是在小范圍的患者中進(jìn)行的，且多為橫斷面調(diào)查，往往缺乏全面的老年綜合評(píng)估或?qū)赡艿幕祀s因素的評(píng)估，也缺乏前瞻性的研究。尚需更多的研究進(jìn)一步探索腸道菌群與老年衰弱的因果關(guān)系；也需要更多的研究來(lái)確定這些腸道微生物參與老年衰弱的病理生理學(xué)機(jī)制。

3.2 以腸道菌群為靶點(diǎn)干預(yù)衰弱

基于腸道菌群與衰弱的關(guān)聯(lián)性，且目前衰弱尚無(wú)可完全治愈的方法，一些研究者考慮通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物來(lái)改善衰弱狀態(tài)。由于既往研究表明食用寡果糖和菊粉可以通過(guò)增加有益菌群(如雙歧桿菌)和減少有害菌群(如腸球菌)來(lái)改變腸道微生物群[28,29]。因此，益生元成為主要的研究熱點(diǎn)。在針對(duì)衰弱老人的研究中，Buigues 等[30]發(fā)起的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)雖然并未發(fā)現(xiàn)益生元對(duì)衰弱有顯著改善作用，但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，益生元組的兩項(xiàng)衰弱指標(biāo)(乏力和握力)卻較安慰劑組改善明顯。另一項(xiàng)關(guān)于養(yǎng)老院≥65歲老年人的益生元干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，干預(yù)組中有25人在使用益生元13周后衰弱指數(shù)水平較前明顯下降，且在中重度衰弱老人中，衰弱指數(shù)下降最多[31]。提示調(diào)節(jié)腸道菌群、維持菌群穩(wěn)定也許是未來(lái)治療老年衰弱綜合征的手段，在衰弱較少的傳統(tǒng)的臨床干預(yù)措施上增加更安全、經(jīng)濟(jì)的治療方法。

但是，益生元通過(guò)何種機(jī)制改善衰弱目前尚未見(jiàn)報(bào)道。有少數(shù)研究觀察了飲食改善或益生元對(duì)衰弱老人腸道菌群的影響。Ghosh 等[32]針對(duì)612名非衰弱或衰弱前期受試者進(jìn)行了為期1年的隨機(jī)多中心單盲對(duì)照試驗(yàn)，觀察地中海飲食前后的腸道微生物群。研究發(fā)現(xiàn)，堅(jiān)持地中海飲食會(huì)增加特定類型腸道菌群的數(shù)量，與較低程度衰弱的一些標(biāo)志物呈正相關(guān)。且經(jīng)飲食調(diào)節(jié)的微生物群變化與支鏈脂肪酸產(chǎn)量的增加和次級(jí)膽汁酸等產(chǎn)量的降低有關(guān)。說(shuō)明通過(guò)改善飲食習(xí)慣以調(diào)節(jié)腸道微生物群的可行性。另一項(xiàng)針對(duì)小鼠模型的益生元干預(yù)研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)小鼠和無(wú)菌小鼠中，衰弱型微生物群在飲食改變時(shí)發(fā)生了中等數(shù)量的分類變化，副擬桿菌、勞特氏菌、梭狀芽胞桿菌和考拉桿菌屬的豐度增加。雖然益生元補(bǔ)充并沒(méi)有推動(dòng)腸道微生物α或β多樣性的總體變化,但瘤胃菌科、梭狀芽胞桿菌、副擬桿菌、考拉桿菌屬等菌群的豐度增加[33]。遺憾的是，上述兩項(xiàng)研究并未觀察飲食干預(yù)或益生元對(duì)衰弱的改善作用，需要進(jìn)一步將三者結(jié)合進(jìn)行研究，以闡述調(diào)節(jié)腸道菌群改善老年衰弱的機(jī)制。

4 小結(jié)與展望

腸道菌群影響著宿主的免疫功能、營(yíng)養(yǎng)及能量代謝，是近年醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。目前少量研究報(bào)道了腸道菌群與衰老及衰弱的相關(guān)性，但多僅限于菌群種類的構(gòu)成，且涉及的機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行深入探究。維持腸道微生態(tài)穩(wěn)態(tài)是治療疾病的安全、有效的手段之一，因此糾正腸道菌群失調(diào)可能成為干預(yù)衰弱的新靶點(diǎn)，從而改善衰弱患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量。但是仍需要大量的研究數(shù)據(jù)對(duì)此加以證實(shí)。