DDP-4抑制劑與GLP-1受體激動(dòng)劑治療2型糖尿病患者的有效性研究

崔艷敏 宋岳涵

2型糖尿病是臨床最為常見的慢性內(nèi)分泌疾病，我國>20歲的糖尿病患病率為9.7%，其中絕大多數(shù)為2型糖尿病[1]。本病的發(fā)生發(fā)展與胰島功能的衰退密切相關(guān)，出現(xiàn)胰島素分泌減少和機(jī)體胰島素抵抗，長期發(fā)展可引發(fā)諸多嚴(yán)重并發(fā)癥，致殘及致死率較高。2012年的ADA/EASD的血糖管理共識(shí)推薦，對(duì)于經(jīng)二甲雙胍單藥治療3個(gè)月后糖化血紅蛋白(HbA1c)仍未達(dá)標(biāo)者，可聯(lián)合磺酰脲類、噻唑烷二酮類、胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、二肽基肽酶-4(DDP-4)抑制劑、胰島素等5種藥物進(jìn)行治療[2]。GLP-1是一種腸促激素，受進(jìn)食及神經(jīng)內(nèi)分泌等多種因素調(diào)節(jié)，由遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸內(nèi) L 細(xì)胞分泌，人體天然的GLP-1半衰期僅為1.5～2 min，可被DPP-4 酶快速裂解而失去活性，導(dǎo)致內(nèi)源性GLP-1無法達(dá)到治療濃度[4]。GLP-1和DDP-4抑制劑均屬于腸促胰素類藥物，均基于體內(nèi)GLP-1生理活性來發(fā)揮降糖作用。GLP-1受體激動(dòng)劑通過外源性補(bǔ)充GLP-1，DDP-4抑制劑通過抑制DDP-4酶的活性，減少GLP-1降解。而二甲雙胍可抑制胰島β細(xì)胞中DDP-4的活性、上調(diào)GLP-1的表達(dá)，因此，其作用機(jī)制與GLP-1受體激動(dòng)劑、DDP-4抑制劑完美契合，聯(lián)合應(yīng)用可協(xié)同增效[4]。本研究進(jìn)一步分析GLP-1受體激動(dòng)劑與DDP-4抑制劑在治療2型糖尿病患者中的有效性及空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2hPG)水平的影響，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將2019年1月至2020年6月在我院內(nèi)分泌科治療的126例2型糖尿病患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組63例。觀察組中，男33例，女30例；年齡34～76歲，平均年齡(47.4±11.2)歲；病程1～8年，平均(4.5±1.7)年；體重指數(shù)(BMI)25.2～30.7 kg/m2，平均(28.1±1.4)kg/m2。對(duì)照組中，男34例，女29例；年齡35～78歲，平均年齡(47.8±11.5)歲；病程1～9年，平均(4.7±1.8)年；BMI 25.3～30.9 kg/m2，平均(28.3±1.5)kg/m2。2組的年齡、性別比、病程、BMI等具有均衡性。見表1。

表1 2組患者基線資料比較 n=63

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中關(guān)于2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②血糖明顯升高，伴有2型糖尿病典型癥狀，如口渴、乏力、多飲、多尿等；③任意2次FPG≥7.8 mmol/L，或FPG<7.8 mmol/L，但任意2次口服糖耐量試驗(yàn)的2hPG≥11.1 mmol/L，以及口服75 g葡萄糖1次間期血糖≥11.1 mmol/L；④入院前3個(gè)月未使用任何降糖藥；⑤甲狀腺超聲檢查正常；⑥本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意，自愿加入研究。

1.2.2 排除指標(biāo)：①合并嚴(yán)重急慢性糖尿病并發(fā)癥者；②合并其他內(nèi)分泌疾病者，如甲狀腺功能低下、多囊性卵巢、性腺功能減退癥等；③合并原發(fā)性心肺、肝腎嚴(yán)重疾??；④未能控制的高血壓；⑤合并無癥狀低血糖癥；⑥藥物過敏；⑦精神疾病、意識(shí)障礙者。

1.3 方法 2組均服用二甲雙胍片(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20023370)，初始劑量0.5 g/次，2次/d，每周增加0.5 g，直至增加至2 g/d，分早晚2次服用；均于治療期間維持原來降糖、調(diào)脂、降壓方案，嚴(yán)格控制飲食、規(guī)范運(yùn)動(dòng)量及運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度。

1.3.1 對(duì)照組：服用西格列汀片(Merck Sharp & Dohme Italia SPA，國藥準(zhǔn)字J20140095)，早餐前服用100 mg，1次/d[6]。

1.3.2 觀察組：使用利拉魯肽注射液[諾和諾德(中國)制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20160037]，于每日午餐前注射1次，起始劑量0.6 mg，7 d后增加劑量至1.2 mg/d，并維持治療[7]。治療期間采用強(qiáng)生穩(wěn)豪血糖儀監(jiān)測(cè)血糖變化，維持各點(diǎn)血糖≥4.4 mmol/L。2組均治療16周后評(píng)價(jià)療效。

1.4 觀察指標(biāo) (1)治療前、治療16周后檢測(cè)FBG、2hPG、HbA1c、體重、腰圍、BMI：采用己糖激酶法測(cè)定FBG、2hPG，電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定HbA1c，測(cè)定腰圍、身高、體重，計(jì)算BMI；(2)治療前、治療16周后測(cè)定收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血脂各指標(biāo)；(3)治療期間觀察有無不良反應(yīng)發(fā)生，并檢測(cè)肝腎功能各指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)低血糖、惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭暈、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應(yīng)發(fā)生率，以血糖<2.77 mmol/L判斷為低血糖[8]。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前后血糖及體重各指標(biāo)比較 觀察組治療后FBG、HbA1c、體重、腰圍、BMI明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但2組2hPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血糖及體重各指標(biāo)比較

2.2 2組治療前后血壓及血脂各指標(biāo)比較 觀察組治療后SBP、TC、TG、LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，而HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但2組治療后DBP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組治療前后血壓及血脂各指標(biāo)比較

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭暈、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=63,例(%)

3 討論

隨著超重及肥胖2型糖尿病患者的比例越來越高，傳統(tǒng)口服降糖藥物和胰島素治療的效果一般，且無法有效控制BMI，導(dǎo)致血壓、血脂等異常升高，進(jìn)一步加重機(jī)體胰島素抵抗，降低外周胰島素敏感性，使得病情呈惡性循環(huán)[9]。因此，如何在理想控制血糖的同時(shí)減少低血糖及BMI增加風(fēng)險(xiǎn)，改善胰島β細(xì)胞功能，抑制病情進(jìn)展，是臨床研究的重點(diǎn)。

GLP-1是由結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸的L細(xì)胞分泌的一種腸促胰素，而GLP-1受體在體內(nèi)分布廣泛，二者結(jié)合后可發(fā)揮促進(jìn)胰島素的合成和分泌作用，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，抑制凋亡，促進(jìn)其增殖和新生，還具有抑制胰高血糖素分泌、增加外周組織葡萄糖利用率、減少食物攝取、延緩胃排空、減少肝糖輸出等生理作用[10]。因此，增加機(jī)體合成和分泌GLP-1成為臨床2型糖尿病治療的方向。但人體天然的GLP-1存在時(shí)間短，導(dǎo)致增加體內(nèi)GLP-1的合成和釋放無法達(dá)到治療目的，而通過外源性補(bǔ)充GLP-1成為了臨床治療的新選擇[11]。

利拉魯肽是一種GLP-1受體激動(dòng)劑，比天然GLP-1多一個(gè)特殊脂肪酸側(cè)鏈，使得利拉魯肽與血漿白蛋白之間的作用具有可逆性，從而不易被DPP-4裂解，從而增加了外源性GLP-1濃度，使體內(nèi)GLP-1濃度能夠達(dá)到藥理學(xué)水平，并延長GLP-1活性，達(dá)到治療2型糖尿病的目的[12]。其作用機(jī)制為：(1)調(diào)節(jié)血糖：GLP-1的作用呈葡萄糖依賴性，即機(jī)體血糖升高時(shí)GLP-1 刺激胰島β細(xì)胞，增加胰島素的分泌，促進(jìn)血糖降低，當(dāng)血糖<4.5 mmol/L時(shí)，GLP-1停止對(duì)胰島β細(xì)胞進(jìn)行刺激[13]。同時(shí)，GLP-1還可刺激胰島α細(xì)胞，在血糖升高時(shí)胰高糖素的分泌，反之增加減少胰高糖素的分泌，達(dá)到調(diào)節(jié)血糖平衡的效果[14]。(2)降低BMI：GLP-1可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)合成，直接作用于中樞神經(jīng)，發(fā)揮腦神經(jīng)肽作用，延緩胃排空，增加飽腹感，減輕BMI。同時(shí)GLP-1還是一種厭食信號(hào)肽，作用于大腦中調(diào)節(jié)食欲的信號(hào)，抑制食物攝取，增加能量消耗，減輕BMI[15]。(3)減少脂肪堆積：GLP-1可作用于穩(wěn)定型自然殺傷T細(xì)胞，增加白色脂肪棕色化和產(chǎn)熱，增加脂肪組織內(nèi)FGF-21的表達(dá)及產(chǎn)熱，從而減少內(nèi)臟脂肪，改善內(nèi)臟脂肪含量，縮減腰圍，降低BMI[16]。

DPP-4是一種位于細(xì)胞表面的絲氨酸肽酶，可降解體內(nèi)多種活性物質(zhì)，如GLP-1、降血糖素、神經(jīng)肽Y等。因此，抑制DPP-4活性，減少GLP-1降解，提高血漿中GLP-1的含量和活性，有利于維持GLP-1的功能，提升降糖效果，減少肝糖原分解，延緩胃排空[17]。DPP-4抑制劑即通過這一藥理作用達(dá)到降糖效果，其通過抑制GLP-1的降解，提高空腹和餐后GLP-1水平，延長其活性，對(duì)葡萄糖的調(diào)控達(dá)葡萄糖依賴性，可調(diào)節(jié)性刺激胰島素分泌，降低血糖[18]。西格列汀是代表性的DPP-4抑制劑，是一種口服吸收的小分子藥物，不僅抑制DPP-4活性，升高GLP-1的含量和活性，增加胰島素的釋放量，還可降低胰高血糖素的分泌，抑制內(nèi)源性血糖的生成，但對(duì)胃動(dòng)力影響較小，因此治療后體重改變較小[19]。其次，可降低HbA1c。小鼠試驗(yàn)表明，西格列汀治療4周HbA1c下降0.6%，治療8周HbA1c下降1.1%[20]。再者，可調(diào)節(jié)血脂。西格列汀可減輕機(jī)體胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，從而改善機(jī)體糖脂代謝紊亂，減少TC、TG在胰腺的沉積。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后FBG、HbA1c、體重、腰圍、BMI明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，但2組2 hPG比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。說明GLP-1受體激動(dòng)劑在降糖及將BMI效果上優(yōu)于DPP-4抑制劑。因GLP-1受體激動(dòng)劑可減少食物的攝入，增加飽腹感，使得將BMI效果更為明顯。觀察組治療后SBP、TC、TG、LDL-C水平明顯低于對(duì)照組，而HDL-C水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)，但2組治療后DBP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組低血糖發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但觀察組惡心嘔吐、腹脹腹瀉、頭暈、上呼吸道感染、鼻咽炎等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。說明GLP-1受體激動(dòng)劑對(duì)心血管的保護(hù)作用更好，可以擴(kuò)張外周血管，降低血管阻力，還可抑制遠(yuǎn)端腎小管對(duì)尿鈉的重吸收，促進(jìn)尿鈉的排泄，發(fā)揮降壓作用。同時(shí)，GLP-1受體激動(dòng)劑增加了內(nèi)源性脂肪的消耗，有助于降低內(nèi)臟和外周脂肪含量，達(dá)到降低血脂的效果。但在胃腸道不適及感染等不良反應(yīng)發(fā)生率上相對(duì)較高，一般程度較輕，臨床應(yīng)做好相關(guān)的防治工作。

綜上所述，GLP-1受體激動(dòng)劑在治療2型糖尿病患者中的有效性更佳，對(duì)FBG、2hPG、HbA1c、BMI等均有良好抑制效果，特別適合超重或肥胖2型糖尿病患者的治療，但DPP-4抑制劑的耐受性更好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，臨床應(yīng)結(jié)合患者的具體病情選擇適宜的治療藥物。