原發(fā)灶不明的腹股溝轉(zhuǎn)移性癌1例報道

靳永杰 許征國 于小偉 仝 欣

上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，上海 201800

原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移性癌（carcinoma of unknown primary，CUP）是一類病理學(xué)已明確為轉(zhuǎn)移癌但通過目前完善的診斷方法仍無法明確原發(fā)灶的惡性腫瘤，其產(chǎn)生原因[1]目前尚不清楚，可能與原發(fā)灶過小且生長緩慢、微小原發(fā)灶由于免疫等原因發(fā)生消退但轉(zhuǎn)移灶繼續(xù)生長等因素有關(guān)。CUP的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的3%～5%[2]，這類異質(zhì)性強(qiáng)的惡性腫瘤具有侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移性快、轉(zhuǎn)移方式不可預(yù)知等臨床特征[3]。CUP的治療缺乏臨床大數(shù)據(jù)支持及循證學(xué)依據(jù)，因原發(fā)灶不明，多數(shù)患者接受轉(zhuǎn)移灶局部治療和/或全身經(jīng)驗性化療，其中約80%的患者預(yù)后不良，平均總生存時間只有6～9個月[4-7]。本研究報道1例原發(fā)灶不明的腹股溝轉(zhuǎn)移性癌診治經(jīng)過，目前患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶至今15個月，預(yù)計生存時間半年以上，總生存期預(yù)計21個月。

1 病例報告

1.1 病史體征

患者曹某，女，77歲，因“下肢水腫2月余，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腺癌1月”于2020年7月31日至上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院門診求治，后收入病房。患者2020年5月無明顯誘因下出現(xiàn)雙下肢浮腫并逐漸加重，下肢浮腫以左側(cè)明顯，當(dāng)時無發(fā)熱惡寒，無咳嗽咯痰，無腹痛腹脹腹瀉，2020年7月就診于南通市海門區(qū)人民醫(yī)院，行頸部+全腹部CT，提示：1.口咽及咽喉軟組織增厚伴相應(yīng)管腔狹窄，左頸動脈旁間隙，頸根部、鎖骨上下區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié)。2.腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)，部分融合；兩側(cè)腹股溝區(qū)及盆腔多發(fā)腫大淋巴結(jié)。入院癥見：乏力，偶頭暈，胃納差，二便通暢，夜寐欠佳，左腹股溝腫塊進(jìn)行性增大伴左下肢浮腫明顯。查體：全身多處淺表淋巴結(jié)及捫及腫大，左頸部及鎖骨上可觸及腫大淋巴結(jié)約 2 cm×3 cm、3 cm×5 cm大小，左腹股溝可觸及腫塊約6 cm×7 cm大小，右側(cè)腹股溝可觸及腫大淋巴結(jié)約2 cm×3 cm大小，質(zhì)硬，活動差；雙肺呼吸音清，兩肺未聞及干濕啰音，心率78次/min，律不齊，左下肢中度水腫。既往史：有高血壓病史10余年，最高血壓 160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平時口服坎地沙坦酯片1片，1次/d，口服控制血壓；有冠心病、房顫病史數(shù)年，平素口服穩(wěn)心顆粒，麝香保心丸；既往行膽囊切除術(shù)；生育史2-0-0-2；否認(rèn)家族遺傳病及惡性腫瘤史。

1.2 病理及免疫組化

患者于南通市海門區(qū)人民醫(yī)院行左腹股溝腫塊活檢，病理示（2020年7月23日）左腹股溝淋巴結(jié)：檢獲轉(zhuǎn)移性低分化腺癌組織。結(jié)合免疫組化，符合消化道起源。免疫組化：CK7（+/-局 部）、CK20（+）、CK5/6（-）、Ki67（40%）、CEA（+）、CDX-2（+/-）、CA12-5（-）、CA19-9（+ 部分）、TTF-1（-）。2020年8月12日活檢組織切片送上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行病理會診結(jié)果回示（2020年8月28日）：轉(zhuǎn)移性低分化癌，建議查泌尿道、消化道、女性生殖系統(tǒng)。免疫組化：HER2（0）、P40-、Mammaglobin-、CK5/6-、GATA3-、GCDFP15-、ER-、P63-、WT1-、SATB2-、TTF-1-、PAX8-、P16+、CDX2+、CK7+、AE1/AE3+；必要時可加做組織起源基因檢測。

1.3 其他臨床檢查

腫瘤標(biāo)志物（2020年8月1日）：AFP 1.7 ng/ml；CEA 3.9 ng/ml；CA-199 12.64 U/ml；CA-125 23.8 U/ml；SCC 0.9 ng/ml；NSE 12.9 μg/ml；CA724 57.50 U/ml；CA--211 11.6 ng/ml；CA-153 8.3 U/ml；CA50 5.08 U/ml；CA242 9.18 U/ml；盆部MR增強(qiáng)（2020年8月3日）：盆腔內(nèi)子宮左后方異常信號（大小約34 mm×30 mm×35 mm）；左大腿上段內(nèi)側(cè)皮下偏囊性占位，結(jié)合病史，考慮腹股溝淋巴結(jié)繼發(fā)惡性腫瘤，內(nèi)變性壞死（大小約51 mm×46 mm×57 mm）。兩側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)。腸鏡（2020年8月7日）：慢性結(jié)腸炎；橫結(jié)腸黏膜下脂肪瘤？胃鏡（2020年8月11日）：1.食管裂孔疝；2.慢性淺表—萎縮性胃炎伴糜爛。病理（2020年8月14日）：（胃竇）慢性萎縮性胃炎。PET/CT（2020年9月9日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院）：左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性活檢術(shù)后，局部包裹性積液；左下頸、鎖骨上、腋下、右側(cè)膈腳后、腹膜后、兩側(cè)髂血管旁及腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝增高，均考慮為轉(zhuǎn)移；L5椎體M不除外。

2 治療過程

因患者體力差不愿至上海市區(qū)來回奔波，后一直于上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院（我院）序貫治療。根據(jù)病情，患者原發(fā)灶不明，病理提示：轉(zhuǎn)移性低分化腺癌組織，pTxNxM1，Ⅳ期?；颊呱砀?59 cm，體重78 kg，體表面積：1.88 m2。患者及家屬化療意愿強(qiáng)烈，經(jīng)討論后決定選用對泌尿道、消化道、女性生殖系統(tǒng)均敏感的TP化療方案，因患者76歲，既往有心臟病、慢性房顫、心功能不全病史，酌情減量，2020年 9月 11日、2020年 10月 2日行第 1、2療程TP方案化療（紫杉醇210 mg ivgtt d1+順鉑40 mg靜滴d1～d3，q3w）。2個療程后評估，病情為PD，考慮化療失敗。為求個體化及精準(zhǔn)治療，后行化療藥物敏感性監(jiān)測結(jié)果回示（迪安診斷，申請?zhí)枺?00112624532）FOLFOX方案療效較好且副作用小。2020年 10月 29日、2020年 11月 14日、2020年11月28日、2020年12月12日、2021年1月9日、2020 年 8 月 3 日予第 3、4、5、6、7、8 療程姑息化療，方案FOLFOX方案（奧沙利鉑150 mg靜滴d1+亞葉酸鈣600 mg，ivgtt d1+氟尿嘧啶740 mg iv d1+氟尿嘧啶4000 mg泵入持續(xù)48 h，q2w）。2021年2月因春節(jié)患者要求回鄉(xiāng)，拒絕繼續(xù)靜脈化療，予替吉奧單藥口服化療2療程藥物帶回（替吉奧60 mg bid口服d1～d14，q3w）。2021年3月10日來院經(jīng)評估，患者腫瘤SD，后予替吉奧單藥維持至今，我院末次住院評估及配藥時間2021年6月15日。后回當(dāng)?shù)乩^續(xù)鞏固治療，最新評估時間2021年9月23日（南通市海門區(qū)人民醫(yī)院），患者腫瘤SD。治療前及治療過程中有圖片為證，見圖1～4。

圖1 拍攝于2020年9月10日治療前，左腹股溝腫塊，大小約60 mm×50 mm

圖2 拍攝于2020年9月10日治療前，左鎖骨上腫塊，大小約50 mm×30 mm

圖3 拍攝于2021年6月6日治療中，左腹股溝腫塊潰破流膿

3 討論

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤精準(zhǔn)治療理念的貫徹及大數(shù)據(jù)平臺的支持，針對CUP的研究越來越深入。CUP組織學(xué)上強(qiáng)烈表明為轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，盡管在檢查時有充分的全身評估，但原發(fā)性病變?nèi)圆幻鞔_；在男性和女性中有相似的發(fā)病率，平均診斷年齡為60歲[1]。美國最新研究數(shù)據(jù)顯示[8]，CUP以中高分化腺癌（51.3%）、低分化腺癌（23.2%）為主，鱗狀細(xì)胞癌（12.5%），同一組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)移癌中CUP的比例為中高分化腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、低分化腺癌12%～15%，惡性神經(jīng)內(nèi)分泌癌、未分化癌41%～46%。

針對CUP的診斷，首要是完整詳細(xì)的臨床病史采集，重點是既往疾病如退行性病變、既往腫瘤手術(shù)史、腫瘤相關(guān)家族史等。體格檢查應(yīng)全面，?？茩z查必不可少，特別是全身淺表淋巴結(jié)觸診。針對重點懷疑部位，應(yīng)進(jìn)一步行女性的乳房檢查、男性前列腺檢查，必要時直腸指檢。臨床輔助檢查如腫瘤標(biāo)志物應(yīng)全面，其中某些升高可對尋找原發(fā)灶具有提示作用，但多數(shù)腫瘤標(biāo)志物敏感度和特異度不夠[9-10]，參考意義有限。增強(qiáng)CT、MRI檢查作為首選影像學(xué)排查，PET/CT可行全身排查，具有較高的敏感度和特異度[11]，但對微小病灶及活性低的病灶不易查出。對懷疑的消化道腫瘤患者，胃鏡及腸鏡檢查必不可少，而且對可疑病灶還能進(jìn)行活檢檢查。對于懷疑頭頸部及鼻咽部腫瘤可行針對性鼻咽鏡或喉鏡檢查。組織學(xué)活檢病理及免疫組化檢查是目前CUP診斷的最主要方法[12]，進(jìn)一步的基因表達(dá)譜分析、組織起源基因檢測是目前前沿的、敏感度和特異度較高的新手段。既往研究表明[13]轉(zhuǎn)移灶惡性腫瘤的基因表達(dá)保留了更多原發(fā)灶組織的基因特性，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶基因表達(dá)譜存在明顯差異。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科團(tuán)隊利用數(shù)學(xué)模型鑒定出154個分子特征可作為針對CUP原發(fā)灶判定的依據(jù)，總準(zhǔn)確率高達(dá)92%[14]；Shen等[15]近期研究結(jié)果通過整合不同平臺公開測序數(shù)據(jù)，開發(fā)一套新型算法進(jìn)行CUP原發(fā)灶判定，并結(jié)合實際臨床樣本驗證，總準(zhǔn)確率高達(dá)96%；證實這一新手段可為CUP尋找原發(fā)灶提供高度精準(zhǔn)的幫助。

針對CUP的治療，目前應(yīng)仍以化療為主要治療手段[16]，近年來，靶向治療、免疫治療相關(guān)研究也逐漸增多，也為CUP的治療帶來新的思路。臨床上往往采用經(jīng)驗性化療，但缺乏循證學(xué)依據(jù)。在基因表達(dá)譜指導(dǎo)下行器官特異性精準(zhǔn)化療，是目前研究的前沿，但統(tǒng)計學(xué)結(jié)果差異很大，部分研究結(jié)果[17-18]提示器官特異性化療優(yōu)于經(jīng)驗性化療，但又有部分研究結(jié)果[19-20]顯示，特異性化療效果并未超過經(jīng)驗性化療。因此未來仍需要更大樣本、更高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步明確基因表達(dá)譜指導(dǎo)下行器官特異性精準(zhǔn)化療的臨床價值。近年來，靶向治療的研究和應(yīng)用取得突破性進(jìn)展，隨著CUP突變基因譜的不斷揭示，靶向治療有望成為針對CUP治療的重要手段之一[21-22]。近年來，免疫治療也是針對包括CUP在內(nèi)惡性腫瘤治療的熱點方向，以免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）為代表的免疫治療，有病例報道在CUP治療中取得良好治療反應(yīng)[23-24]，免疫治療將是針對CUP患者未來的選擇之一。

CUP的診斷和治療目前仍然是臨床上的難點，由于缺乏循證學(xué)依據(jù)，目前仍主要依賴于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗性治療，多數(shù)患者預(yù)后不良，平均總生存期只有6～9個月[6]。本例患者是1例因腹股溝腫塊發(fā)現(xiàn)并確診的腹股溝轉(zhuǎn)移性原發(fā)灶不明惡性腫瘤，雖然進(jìn)行了全面的檢查，包括病理學(xué)活檢、免疫組化、胃鏡、腸鏡、PET/CT、頭顱及盆腔MRI等檢查，仍未找到原發(fā)灶。診斷過程中，活檢組織切片送上海復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院行病理會診后，建議可加做組織起源基因檢測，家屬及患者拒絕，筆者詢問后得知是家庭經(jīng)濟(jì)原因，這也是CUP診斷中應(yīng)用基因表達(dá)譜分析的制約因素，限制其廣泛應(yīng)用和開展。建議以后針對此類患者，經(jīng)濟(jì)狀況允許情況下，強(qiáng)烈建議行組織起源基因檢測，以便進(jìn)行更好的個體化、精準(zhǔn)化的治療。

治療過程中，患者及家屬求治積極性高，化療意愿強(qiáng)烈，結(jié)合病理結(jié)果提示原發(fā)灶可能來源于消化道、泌尿道、生殖道，采用針對性的廣譜化療方案，前2次化療選用TP方案化療；后評估腫瘤未得到控制，化療失敗，結(jié)合化療藥物敏感性結(jié)果，選用方案療效較好且副作用小FOLFOX方案6個療程，后因腫瘤得到控制，未明顯進(jìn)展，加之患者行8療程靜脈化療后副作用大，手足麻木明顯，拒絕進(jìn)一步靜脈化療，后2021年2月至今改用替吉奧單藥口服化療至今病情穩(wěn)定。患者發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶至今已經(jīng)15個月，預(yù)計生存時間半年以上，總生存期預(yù)計21個月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于平均總生存期6～9個月。

本例患者診斷及治療過程坎坷，結(jié)合最新診療手段，突出個體化及精準(zhǔn)化治療理念，目前取得較好療效，治療中有經(jīng)驗也有不足，以供參考。