基于亞肝段功能單元保護(hù)的優(yōu)化放療在肝癌精準(zhǔn)放療中的應(yīng)用研究

高宗毅 苗成龍 趙 紅 賈彥麗 賈立娟 楊書崢

1.山東省濱州市中心醫(yī)院放療科，山東濱州 251700；2.山東省濱州市中心醫(yī)院腫瘤科，山東濱州 251700；3.山東省濱州市中心醫(yī)院放射科，山東濱州 251700

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤疾病，發(fā)病率及病死率極高，約占全球的50%左右[1]。手術(shù)治療是HCC最主要的治療方法，但由于HCC發(fā)病較為隱匿，多數(shù)患者就診時(shí)已為肝癌晚期，同時(shí)受制于患者肝功能、腫瘤解剖位置等因素，部分患者需進(jìn)行放射治療（簡稱“放療”）[2-3]。近年來，隨著放療技術(shù)不斷進(jìn)步，三維適形放射治療（3D conformal radiation therapy，3D-CRT）因形變配準(zhǔn)等技術(shù)的應(yīng)用，進(jìn)一步提高了肝癌腫瘤靶區(qū)準(zhǔn)確定位的能力，從而提高療效并減少放療副反應(yīng)。但放射性肝損傷（radiation-induced liver disease，RILD）仍是肝癌放療常見的并發(fā)癥，對(duì)患者預(yù)后具有嚴(yán)重負(fù)面影響[4]。因此，進(jìn)一步降低RILD的發(fā)生率是臨床重要的研究課題。在肝癌精準(zhǔn)放療中，避免對(duì)肝臟正常組織照射是避免RILD的關(guān)鍵，基于此，本課題組提出一種基于亞肝段功能單元保護(hù)的優(yōu)化放療方案，臨床實(shí)踐顯示該方案能有效提高放療精準(zhǔn)度，并降低正常肝臟受照劑量，具有較好的療效和應(yīng)用前景，現(xiàn)將研究情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究納入2018年1月至2020年12月濱州市中心醫(yī)院放療科治療的60例原發(fā)性肝癌患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。觀察組男20例，女10例，年齡40～77歲，平均（57.44±5.34）歲，腫瘤位置：肝左葉12例，肝右葉18例；病程0.6～1.4年，平均（0.77±0.34）年；TNM分期：Ⅱ期13例，Ⅲa期17例；腫瘤直徑平均（8.32±2.50）cm；KPS評(píng)分均≥80分。對(duì)照組男22例，女8例，年齡45～73歲，平均（55.23±5.56）歲，腫瘤位置：肝左葉19例，肝右葉11例；病程0.7～1.3年，平均（0.72±0.30）年；TNM分期：Ⅱ期11例，Ⅲa期19例；腫瘤直徑平均（8.63±2.18）cm；KPS評(píng)分均≥80分。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)CT、MRI等影像學(xué)檢查及病理檢測，參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2017年版）》[5]相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷為原發(fā)性肝癌；②局部肝癌晚期不適合手術(shù)或拒絕手術(shù)治療者；③單發(fā)病灶或數(shù)量＜ 3個(gè)，無肝內(nèi)擴(kuò)散；④肝硬化分級(jí)為Child-Pugh A級(jí)；⑤患者及其家屬對(duì)本研究知情且自愿參加研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌復(fù)發(fā)者；②影像學(xué)下腫瘤邊界模糊，或與食管、胃等鄰近器官關(guān)系密切者；③合并嚴(yán)重的內(nèi)科疾病者；④臨床資料不完整者。

本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 3D-CT掃描 兩組患者均進(jìn)行3D-CT圖像采集。掃描過程在西門子SOMATOM Definition FLASH雙源CT（德國西門子公司）上進(jìn)行。體位取仰臥位，雙手上舉。掃描時(shí)采用主動(dòng)呼吸控制(active breathing control，ABC)系統(tǒng)束縛患者呼吸幅度。掃描范圍：橫膈上3～4 cm至右腎下極；掃描參數(shù)設(shè)置：電壓120 kV、電流300 mAs、層厚3 mm。

1.2.2 MRI多模態(tài)掃描 觀察組患者進(jìn)一步采用MAGNETOM Skyra 3.0T超導(dǎo)磁共振成像系統(tǒng)（德國西門子公司）進(jìn)行MRI多模態(tài)掃描。體位取仰臥位，并ABC系統(tǒng)控制呼吸幅度下完成掃描。掃描范圍：肺下葉至雙腎下極。掃描參數(shù)設(shè)置：層厚6～8 mm，矩陣（156～256）×256，間隔 0.6～ 0.8 mm。掃描序列包括T1WI、T2WI以及水分子擴(kuò)散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）序列，DWI 序列采用EPI技術(shù)，并采集b=0和b=1000 mm/s兩個(gè)參數(shù)下圖像。將DWI圖像傳至西門子配套圖像處理工作站轉(zhuǎn)化為表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖像。采用基于DWI圖像擴(kuò)散信號(hào)強(qiáng)度和ADC值自動(dòng)搜索、連接和三維重建的方法，分析整個(gè)肝臟或某一肝段/亞肝段功能單元內(nèi)肝硬化的分級(jí)及分布情況。

1.2.3 靶區(qū)勾畫及放療計(jì)劃 將兩組圖像傳至Eclips放療計(jì)劃系統(tǒng)（瓦里安公司）進(jìn)行靶器官勾畫及放療計(jì)劃設(shè)計(jì)，在兩組患者的3D-CT圖像上手動(dòng)勾畫大體腫瘤靶區(qū)體積（gross tumor volume，GTV），觀察組同時(shí)在MRI圖像上勾畫GTV，并在MIM工作站中將MRI圖像GTV與3D-CT圖像GTV通過VoxAlign算法進(jìn)行形變配準(zhǔn)。計(jì)劃靶區(qū)體積（planning target volume，PTV）由GTV向各個(gè)方向邊界擴(kuò)大0.8 cm獲得。對(duì)照組放療計(jì)劃采用6MVX射線、多野（4～7野）照射，處方劑量50～55 Gy （5～8次），1次/d，連續(xù)照射；正常肝臟、胃、脊髓等不超過對(duì)應(yīng)耐受劑量要求。觀察組放療計(jì)劃中根據(jù)亞肝段功能單元內(nèi)肝硬化的分級(jí)及分布情況設(shè)置射野方向和數(shù)量，其余與對(duì)照組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

①兩組GTV比較。GTV定義為腫瘤區(qū)碘油沉積范圍，分別在3D-CT圖像和MRI圖像上上手動(dòng)勾畫；②兩組99%的PTV[PTV（D99）]累積受照劑量、正常肝組織受照劑量（mean dose to normal liver，MDTNL）比較。設(shè)定靶區(qū)PTV處方劑量為50 Gy，MDTNL=全肝體積-GTV后的受照劑量；③兩組正常組織并發(fā)癥概率（normal tissue complication probability，NTCP）、RILD發(fā)生率比較，NTCP=正常組織并發(fā)癥例數(shù)/總例數(shù)×100%，RILD發(fā)生率=RILD發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)選取雙側(cè)α=0.05，P＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組GTV比較

觀察組 GTV 為（56.58±3.85）cm3，對(duì)照組為（54.65±4.37）cm3，兩組GTV比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.185，P=0.075）。

2.2 兩組PTV(D99)累積受照劑量、MDTNL比較

觀察組患者PTV（D99）累積受照劑量明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）；但兩組MDTNL比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表1。

表1 兩組PTV（D99）累積受照劑量、MDTNL比較（Gy，x ± s）

2.3 兩組NTCP、RILD發(fā)生率比較

觀察組NTCP及RILD發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組NTCP、RILD發(fā)生率比較

3 討論

RILD是肝臟腫瘤精準(zhǔn)放療中最常見的并發(fā)癥，典型的RILD被認(rèn)為通常發(fā)生在放療后第2周到3個(gè)月內(nèi)，并導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹水、肝腫大、非癌性乏力、堿性磷酸酶升高2倍以上等，病理組織學(xué)可見炎癥反應(yīng)及局部纖維化改變[6-7]。研究表明，RILD主要是正常肝組織受大劑量射線照射導(dǎo)致的干細(xì)胞水腫、變性和壞死[8]。因此，減少正常肝臟組織的照射是改善RILD的關(guān)鍵。RILD對(duì)患者治療效果具有嚴(yán)重的負(fù)面影響，已成為HCC精確放療首要考慮的限制因素[9]。

當(dāng)前適形調(diào)強(qiáng)放療、立體定向體部放療和質(zhì)子治療等新型技術(shù)的開展，有望進(jìn)一步提高肝癌的放射治療的療效及應(yīng)用范圍，進(jìn)而改善患者預(yù)后。但當(dāng)前的放療技術(shù)主要依賴于三維CT重建技術(shù)、四維CT重建及形變配準(zhǔn)等進(jìn)行靶區(qū)勾畫和設(shè)計(jì)放療計(jì)劃。不管是應(yīng)用哪種放療技術(shù)，其目標(biāo)及難點(diǎn)均在于如何增加腫瘤受照劑量的同時(shí)降低正常肝組織的受照劑量，即實(shí)現(xiàn)更精確的放療。但當(dāng)前的三維適型放療、調(diào)強(qiáng)放療、四維放射治療技術(shù)以及結(jié)合形變配準(zhǔn)等技術(shù)多強(qiáng)調(diào)靶區(qū)的精準(zhǔn)勾畫，對(duì)于如何減少正常肝臟，特別是具備良好肝功能部分的受照劑量仍具有挑戰(zhàn)[10]。本研究中對(duì)照組采用經(jīng)典的3D-CRT放療方案得到的GTV、PTV（D99）累積受照劑量和MDTNL與既往多數(shù)研究[11-12]結(jié)果一致。

為進(jìn)一步提高靶區(qū)受照劑量，同時(shí)降低正常肝臟受照劑量，本研究創(chuàng)新性提出基于亞肝段功能單元保護(hù)的優(yōu)化放療方案。其原理主要是應(yīng)用肝臟管道系統(tǒng)融合多模態(tài)圖像（CT與MRI）實(shí)現(xiàn)亞肝段劃分、編碼，再用MRI彌散加權(quán)成像（DWI）分析亞肝段差異性硬化程度以評(píng)估其功能儲(chǔ)備情況；通過形變配準(zhǔn)技術(shù)匹配不同亞肝段肝硬化程度分布的放射劑量，從而實(shí)現(xiàn)減少無或輕度肝硬化區(qū)域受照劑量的目的[13]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者雖然在GTV及MDTNL方面無明顯差異，但觀察組者PTV（D99）累積受照劑量明顯高于對(duì)照組（P＜ 0.05）。既往徐華等[9]采用在四維放射治療聯(lián)合形變配準(zhǔn)技術(shù)，結(jié)果顯示患者PTV受照劑量明顯增加，與本研究結(jié)果一致，提示聯(lián)合形變配準(zhǔn)技術(shù)可提高靶區(qū)照射的精確性。不同的是，既往的研究并未考慮患者亞肝段肝功能分布情況，RILD并未得到明顯改善，而本研究中觀察組患者NTCP及RILD發(fā)生率明顯低于對(duì)照組（P＜ 0.05），提示基于亞肝段功能單元保護(hù)的優(yōu)化放療可能是降低RILD的潛在解決方案。值得注意的是，研究結(jié)果中，兩組MDTNL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義與觀察組RILD減少似乎存在矛盾，事實(shí)上兩組的正常肝臟有所差異，由于觀察組盡可能避開了無或輕度肝硬化區(qū)域，因此在觀察組中的MDTNL大部分是肝硬化組織的受照劑量，而由于肝硬化組織本身的病變，經(jīng)照射后其損傷不會(huì)明顯加重，也不會(huì)對(duì)整體肝功能有明顯影響[14-15]，因此整體上觀察組放療毒副作用得到了顯著改善。

綜上所述，基于亞肝段功能單元保護(hù)的優(yōu)化放療可提高患者腫瘤計(jì)劃靶區(qū)受照劑量，并減少放療對(duì)正常肝臟組織的損傷，在HCC放療中具有較大的應(yīng)用前景。但本研究存在單中心、樣本量較小、觀察時(shí)間較短等局限，未來仍需大樣本量的多中心隨機(jī)對(duì)照研究加以驗(yàn)證，并進(jìn)行長期隨訪觀察患者預(yù)后及并發(fā)癥發(fā)生情況。此外，還可進(jìn)一步結(jié)合呼吸門控設(shè)備優(yōu)化放療計(jì)劃，從而提高療效。