托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床療效與安全性評(píng)價(jià)

趙 榮

（張家港市第一人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 蘇州 215600）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis, RA）是一種以慢性的侵蝕性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的自身免疫系統(tǒng)性疾病，臨床表現(xiàn)為以雙手、腕、膝、距小腿關(guān)節(jié)、足關(guān)節(jié)受累為主的對(duì)稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎，同時(shí)還伴有發(fā)熱、貧血、皮下結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)腫大等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，以及關(guān)節(jié)晨僵、腫脹、疼痛及功能障礙等癥狀，難以治愈，但規(guī)范治療能夠?qū)崿F(xiàn)達(dá)標(biāo)治療，因此，應(yīng)及早進(jìn)行科學(xué)的治療，如果不經(jīng)正規(guī)治療，可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[1]。RA的病因至今尚未完全闡明，可能與自身免疫、遺傳、吸煙等因素有關(guān)，治療原則是控制病情、降低致殘率、緩解疼痛、減輕炎癥、保護(hù)關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、維持功能、控制系統(tǒng)受累，改善患者生活質(zhì)量水平等。甲氨蝶呤是目前國(guó)際上公認(rèn)的一種抗風(fēng)濕藥物，其能夠抑制體內(nèi)嘌呤、嘧啶核苷酸的生成，并能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，減少干擾素的生成，從而減輕炎癥，控制骨質(zhì)破壞，但是單一甲氨蝶呤治療的用量多，且時(shí)間長(zhǎng)，患者容易出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、脫發(fā)、消化不良等不良反應(yīng)，臨床療效欠佳[2]。為了彌補(bǔ)甲氨蝶呤單一用藥治療的不足，需要進(jìn)行聯(lián)合用藥。托法替布是一種新的抗風(fēng)濕因子， JAK信號(hào)通路與RA發(fā)病過(guò)程中的炎癥反應(yīng)有關(guān)，托法替布是第一個(gè)JAK途徑抑制劑，也是一種新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制劑，其通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的目的[3-4]。目前關(guān)于甲氨蝶呤與托法替布聯(lián)合用藥用于RA的臨床研究尚不多見，因此開展本研究，旨在探討甲氨蝶呤聯(lián)合托法替布對(duì)RA的臨床療效，并與單獨(dú)使用甲氨蝶呤的療效比對(duì)分析，現(xiàn)將研究結(jié)果作如下報(bào)道分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將張家港市第一人民醫(yī)院2020年7月至2021年6月收治的50例RA患者分成對(duì)照組（25例，單純應(yīng)用甲氨蝶呤治療）和研究組（25例，采用托法替布聯(lián)合應(yīng)用甲氨蝶呤治療）。對(duì)照組中男、女患者分別為6、19例；年齡35～67歲，平均（54.42±1.08）歲；病程6個(gè)月～3年，平均（1.34±0.54）年。研究組中男、女患者分別為5、20例；年齡33～69歲，平均（54.12±1.08）歲；病程6個(gè)月～3年，平均（1.32±0.51）年。兩組患者性別、年齡、病程一般資料對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組間可行比對(duì)分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：與《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷與治療》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合者；出現(xiàn)發(fā)熱、疲勞無(wú)力、手足盜汗等癥狀表現(xiàn)者；近期未接受過(guò)對(duì)本研究結(jié)果有影響的治療者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：心、肝、腎等臟器功能損害者；合并精神疾病者；存在相關(guān)藥物禁忌證者；1年內(nèi)有使用過(guò)生物制劑者；依從性差者等。本研究已經(jīng)張家港市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)，且患者均簽署相關(guān)知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者予以甲氨蝶呤片（上海上藥信誼藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，規(guī)格：2.5 mg/片）口服治療，10 mg/次，1次/周。在對(duì)照組的治療基礎(chǔ)上，研究組患者加用枸櫞酸托法替布片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)南京順欣制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20193281，規(guī)格：5 mg/片）口服治療，5 mg/次，2次/d，兩組患者治療時(shí)間均為3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。顯效：經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后患者關(guān)節(jié)疼痛消失，腫脹消失；有效：經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后患者偶有關(guān)節(jié)疼痛和腫脹；無(wú)效：經(jīng)過(guò)3個(gè)月治療后患者病情無(wú)改善甚至惡化[5]?？傆行?顯效率+有效率。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：包括類風(fēng)濕因子（RF）、紅細(xì)胞沉降率（ESR）及C-反應(yīng)蛋白（CRP）指標(biāo)水平。分別于治療前后采集兩組患者晨起空腹靜脈血5 mL，將2 mL離體抗凝血液放入特制刻度測(cè)定管內(nèi)，垂直放置室溫中，1 h后，對(duì)紅細(xì)胞層下沉距離進(jìn)行測(cè)量，用毫米（mm）數(shù)值報(bào)告，記錄ESR水平；將剩余3 mL血液進(jìn)行血清的分離（轉(zhuǎn)速3 500 r/min，時(shí)間15 min）取血清，用免疫比濁法檢測(cè)血清RF、CRP水平。③ 觀察兩組患者治療期間有無(wú)食欲不振、惡心、腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生的情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料（治療后的臨床總有效率與治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況）以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料（治療前后RF、ESR、CRP水平）以(±s)表示，行t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療后，研究組患者治療總有效率為96.00%，對(duì)照組患者治療總有效率為68.00%，研究組患者與對(duì)照組相比顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床癥狀及療效比較[例(%)]

2.2 RF、ESR、CRP指標(biāo)水平 治療后，兩組患者RF、ESR、CRP水平與治療前比均顯著降低，且研究組與對(duì)照組比顯著降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者RF、ESR、CRP指標(biāo)水平比較(?±s)

表2 兩組患者RF、ESR、CRP指標(biāo)水平比較(?±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。RF：類風(fēng)濕因子；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C-反應(yīng)蛋白。

組別 例數(shù)RF(U/mL) ESR(mm/h) CRP(mg/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 25 301.32±70.12 270.45±20.52* 48.02±6.18 29.45±2.56* 67.06±3.73 32.11±2.72*研究組 25 301.14±70.45 220.53±10.42* 48.03±6.21 20.21±1.91* 67.09±3.65 28.62±1.03*t值 0.009 10.846 0.006 14.465 0.029 6.000 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 不良反應(yīng) 治療期間對(duì)照組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為4.00%，研究組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.00%，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 3。

表3 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

RA是一種以慢性、對(duì)稱性、滑膜關(guān)節(jié)炎及關(guān)節(jié)外病變?yōu)樘攸c(diǎn)的慢性自身免疫疾病，主要表現(xiàn)為軟骨與骨破壞，從而導(dǎo)致持續(xù)性的關(guān)節(jié)損傷，引起關(guān)節(jié)的變形和功能減退[6-7]。因此，治療的目的在于，有效地抑制關(guān)節(jié)及其周圍組織的炎癥反應(yīng)，減輕病情，維持關(guān)節(jié)機(jī)能，減輕痛苦，延緩關(guān)節(jié)畸形。甲氨蝶呤是一種抗代謝藥物，起效時(shí)間長(zhǎng)，具有控制病情進(jìn)展和抗炎作用，多與非甾體類抗炎藥物聯(lián)用，效果顯著，目前臨床上常被用來(lái)治療RA，但治療期間常伴有腸道反應(yīng)、脫發(fā)、肝損傷等不良現(xiàn)象，從而導(dǎo)致治療效果達(dá)不到預(yù)期目標(biāo)[8]。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，托法替布是治療RA的一個(gè)新型藥物，通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)JAK 信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制免疫細(xì)胞活化及促炎性細(xì)胞因子的釋放，直接或間接抑制血清白細(xì)胞介素-6（IL-6)、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多個(gè)促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，阻斷炎癥的級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)，使RA患者體內(nèi)促炎性細(xì)胞因子水平呈指數(shù)級(jí)下降，從而達(dá)到治療RA的目的[9-10]。甲氨蝶呤可降低血清IL-6、TNF-α等促炎因子的分泌，抑制體內(nèi)嘌呤、嘧啶核苷酸的生成，并能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，減少炎癥與骨質(zhì)破壞，與甲氨蝶呤聯(lián)合使用，提高臨床治療效果，控制病情發(fā)展[11-12]。ESR表示紅細(xì)胞的沉降速度，其水平隨著風(fēng)濕性疾病、感染炎癥性疾病等嚴(yán)重程度而升高[13]；CRP一般是用來(lái)判斷炎癥程度高低和初步判斷病毒感染或細(xì)菌感染的指標(biāo)，其水平與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[14]。JAK信號(hào)通路與RA發(fā)病過(guò)程中的炎癥反應(yīng)有關(guān)[15]。托法替布是JAK抑制劑，通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)，達(dá)到治療RA的目的，其是口服的小分子靶向藥物，其治療效果顯著優(yōu)于傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥物，能夠更快緩解患者臨床癥狀[16-17]。甲氨蝶呤可降低血清IL-6、TNF-a等促炎因子的分泌，抑制體內(nèi)嘌呤、嘧啶核苷酸的生成，并能誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的表達(dá)，減少炎癥與骨質(zhì)破壞，提高治療效果[18-19]。此次研究分析結(jié)果顯示，治療后研究組患者RF、ESR、CRP水平與對(duì)照組比，均顯著降低，提示對(duì)RA患者采用托法替布和甲氨蝶呤聯(lián)合治療，對(duì)降低患者RF、ESR及炎性因子水平具有重要意義，且兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示采用托法替布和甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA患者，臨床療效顯著，不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性較高，與徐建萍[20]等研究結(jié)果基本一致。

綜上，采用托法替布和甲氨蝶呤聯(lián)合治療RA患者效果明顯，對(duì)降低患者RF、ESR及炎性因子水平具有重要意義，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，安全性良好，值得進(jìn)一步研究與推廣。