托法替布治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的研究現(xiàn)狀*

李蟬秀 李忻紅

銀屑病關(guān)節(jié)炎（psoriatic arthritis，PsA）是一種累及關(guān)節(jié)、肌腱、皮膚及韌帶等組織的慢性系統(tǒng)性疾病，受此影響的銀屑病患者高達(dá)30%[1]。近期相關(guān)研究表明PsA 的遷延不愈不僅會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)造成不可逆的損傷，而且將極大損害患者的生活質(zhì)量[2]。目前中國(guó)及美國(guó)最新版的PsA 臨床診療指南均推薦一種新型的Janus激酶（Janus kinases，JAK）抑制劑托法替布用于PsA 的治療[3-4]。此外，歐洲藥品管理局與美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局也均批準(zhǔn)將托法替布運(yùn)用于PsA 治療[5]，推薦方式為每次5 mg，每日2次，口服。本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外最新研究進(jìn)展對(duì)托法替布治療PsA 的作用機(jī)制、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics，PK）和藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics，PD）、臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及安全性評(píng)價(jià)等方面進(jìn)行綜述。

1 JAK/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（signal transducers and activators of transcription，STAT）信號(hào)通路

JAK/STAT 信號(hào)通路是多種細(xì)胞生長(zhǎng)、活化、凋亡等過(guò)程中重要的胞內(nèi)信號(hào)通路，它能夠介導(dǎo)跨膜受體與細(xì)胞核的通訊[6]，在細(xì)胞外信號(hào)從細(xì)胞膜向細(xì)胞核傳遞的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用。該通路包含JAK 家族、STAT 家族、細(xì)胞因子及細(xì)胞因子受體等。JAK 是一類(lèi)非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，包括JAK1/2/3 和酪氨酸激酶2（TYK2）。STAT屬核轉(zhuǎn)移因子，是能與靶基因啟動(dòng)子結(jié)合的胞質(zhì)蛋白家族，其共有STAT1/2/3/4 等7 個(gè)家族成員[7]。細(xì)胞因子分為Ⅰ型和Ⅱ型，主要有白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-12、IL-23、干擾素-α（interferon α，IFN-α）、干擾素-γ（interferon γ，IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）等參與JAK/STAT 信號(hào)通路，均發(fā)揮著調(diào)節(jié)免疫與抗炎等諸多作用。參與該通路的細(xì)胞因子受體主要是Ⅰ型和Ⅱ型，它們均屬招募型受體，與細(xì)胞因子結(jié)合后大多參與免疫細(xì)胞的激活，在免疫細(xì)胞通訊等方面發(fā)揮重要作用[8]。

在JAK/STAT 信號(hào)通路中，當(dāng)細(xì)胞因子受體受到刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)啟動(dòng)。由于Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體缺乏激酶活性，在與細(xì)胞因子初步結(jié)合后，Ⅰ型和Ⅱ型細(xì)胞因子受體激活它們相關(guān)的JAK 蛋白，激活的JAK 蛋白磷酸化受體上的酪氨酸殘基，為STAT 蛋白創(chuàng)造停靠位點(diǎn)[9]。STAT 蛋白在與受體結(jié)合后，也被活化的JAK 蛋白磷酸化，磷酸化的STAT 蛋白從受體的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域解離，形成二聚體，并遷移入細(xì)胞核中，從而調(diào)節(jié)基因表達(dá)和DNA 轉(zhuǎn)錄[7]。與PsA 發(fā)病機(jī)制相關(guān)的細(xì)胞因子如IL-6、IL-12、IL-22、IL-23 及TNF-α等，均由JAK/STAT 信號(hào)通路介導(dǎo)[10]，因此該通路現(xiàn)已成為PsA 新的研究方向。

2 托法替布治療PsA的作用機(jī)制

PsA 的發(fā)病與大量促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生有著密切關(guān)系，其中，IL-23/IL-17 軸在PsA 的發(fā)病中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[7]：在PsA 患者中，受JAK2/TYK2 調(diào)節(jié)的IL-23 水平較高，由于IL-23 能夠促進(jìn)輔助性T 細(xì)胞（T-helper cell，Th）17 分化，而Th17 細(xì)胞又可分泌促炎細(xì)胞因子，如IL-17A、IL-22 和TNF-α，所以會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎癥與骨侵蝕。托法替布作為一種新型的小分子化學(xué)合成藥物，在細(xì)胞內(nèi)能有效抑制JAK 的磷酸化與激活[11]。相關(guān)研究已表明托法替布能夠抑制JAK1/2/3 及TYK2[5，12]，可以有效調(diào)節(jié)與PsA 發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，改善滑膜炎癥與骨侵蝕癥狀。IL-6 亦是PsA 發(fā)病中的重要促炎細(xì)胞因子之一，在PsA 患者中，IL-6 水平升高，IL-6 能夠刺激Th17 細(xì)胞活化和IL-17 產(chǎn)生，托法替布可通過(guò)調(diào)控JAK1/2，進(jìn)而抑制IL-6 的水平。托法替布也能通過(guò)調(diào)控JAK1/3，進(jìn)而影響調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫及Th 細(xì)胞分化的γ-公共鏈細(xì)胞因子（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 及IL-21）[13]。此外，托法替布還可以通過(guò)阻斷JAK2，進(jìn)而抑制粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和紅細(xì)胞生成素，通過(guò)阻斷JAK2/TYK2 抑制IL-12，通過(guò)阻斷JAK1抑制IL-22、IFN-α 和IFN-γ 等途徑[2]，有效抑制PsA 發(fā)病中的促炎細(xì)胞因子，在PsA 治療中發(fā)揮顯著的作用。

3 托法替布的PK和PD

托法替布在口服后，能迅速被胃腸道吸收，0.5～1 h 達(dá)到峰濃度（Cmax），每日2 次給藥后24～48 h 達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，半衰期約3 h，若給藥前后食用高脂餐，Cmax 將降低32%，但不會(huì)改變藥-時(shí)曲線(xiàn)下面積（area under cure，AUC），故托法替布的吸收基本不受食物影響[11]。托法替布在體內(nèi)的蛋白結(jié)合率近40%，且多與白蛋白結(jié)合[14]。托法替布在健康人群中的絕對(duì)生物利用度為74%。托法替布的清除機(jī)制為約70%通過(guò)肝代謝，30%左右通過(guò)腎排泄，托法替布的代謝途徑包括吡咯并嘧啶和哌啶環(huán)的氧化及葡萄糖醛酸化等[12]。托法替布的代謝主要由細(xì)胞色素P450 酶（cytochrome P450，CYP）3A4 介導(dǎo)，而CYP2C19 參與較少[15]。

托法替布進(jìn)入體內(nèi)后，能顯著降低PsA 皮膚成纖維細(xì)胞中的核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）、磷酸化 STAT1（phosphorylated signal transducers and activators of transcription 1，p-STAT1）及p-STAT3 表達(dá)，并誘導(dǎo)活化STAT3 蛋白抑制劑（protein inhibitor of activated STAT3，PIAS3）等 表達(dá)[16]。近期部分研究業(yè)已表明，托法替布可能會(huì)導(dǎo)致肝酶（如谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）與血脂（如低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇等）升高、血紅蛋白水平降低、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少[11]。在使用托法替布治療3 個(gè)月后，C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平降低，但治療6 個(gè)月后，CRP 水平穩(wěn)定不變。

4 托法替布的臨床療效

Mease 等[17]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，將PsA 患者隨機(jī)分為托法替布5 mg 組、托法替布10 mg 組、阿達(dá)木單抗40 mg組和安慰劑組。此臨床試驗(yàn)的指標(biāo)主要是：美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院（American college of rheumatology，ACR）評(píng)分、健康評(píng)估問(wèn)卷-殘疾指數(shù)（health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI）評(píng)分與銀屑病面積嚴(yán)重指數(shù)（psoriasis area and severity index，PASI）積分下降≥75%（PASI75）。此研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示：在第3 個(gè)月時(shí)，托法替布5 mg 組的ACR20應(yīng)答率為50%，托法替布10 mg 組為61%，均高于安慰劑組的33%；托法替布5 mg 組HAQ-DI 評(píng)分平均變化-0.35，托法替布10 mg 組為-0.40，均優(yōu)于安慰劑組的-0.18；托法替布5 mg 組的PASI75應(yīng)答率是43%，托法替布10 mg 組是44%，均高于安慰劑組的15%。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，托法替布5 mg和10 mg 組的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均優(yōu)于安慰劑組且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gladman 等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究對(duì)象為接受TNF 抑制劑治療效果不佳的PsA 患者。研究結(jié)果顯示：在口服托法替布3 個(gè)月后，患者在5 mg 與10 mg 劑量下達(dá)到ACR20 的比例分別為50%與47%，均高于安慰劑組（24%）；托法替布5 mg 組與10 mg 組的HAQDI 評(píng)分分別是-0.39 與-0.35，均優(yōu)于安慰劑組（-0.14），此外，與安慰劑組14%的PASI75 應(yīng)答率相比較，托法替布5 mg 組與10 mg 組的PASI75 應(yīng)答率均高于安慰劑組。此兩項(xiàng)高質(zhì)量Ⅲ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果在一定程度上表明了托法替布治療PsA 具有較顯著的療效，其在降低疾病活動(dòng)性、改善HAQDI 評(píng)分及改善身體功能等方面優(yōu)于安慰劑。此外，根據(jù)ACR20 應(yīng)答率的反應(yīng)情況，Ritchlin 等[19]與Kavanaugh 等[20]的研究也證實(shí)，托法替布的療效不遜色于烏司奴單抗和司庫(kù)奇尤單抗等生物制劑。

5 藥物安全性評(píng)價(jià)

5.1 藥物間相互作用 根據(jù)目前研究，托法替布無(wú)法對(duì)CYP3A4 及其他藥物代謝酶（CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9 及CYP2C19 等）發(fā)揮抑制作用[11]。在與酮康唑或氟康唑等中強(qiáng)效CYP3A4 抑制劑聯(lián)合用藥時(shí)，托法替布的AUC（0 →t）和Cmax在聯(lián)合應(yīng)用氟康唑時(shí)分別增加了79%和27%，在聯(lián)合應(yīng)用酮康唑時(shí)分別增加了103%和16%，但托法替布與利福平（強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑）聯(lián)合給藥時(shí)，其AUC 和Cmax 分別降低84%和74%[16]。這表明，中強(qiáng)效CYP3A4 等抑制劑在與托法替布聯(lián)合用藥時(shí)，需減少托法替布的劑量，并且不建議將托法替布與強(qiáng)效CYP3A4 誘導(dǎo)劑聯(lián)用。此外，由于使用免疫抑制劑有增加感染風(fēng)險(xiǎn)的可能性，故不建議將托法替布與強(qiáng)效免疫抑制劑如環(huán)孢素等聯(lián)合使用，并且服用托法替布的患者應(yīng)進(jìn)行所有必需的免疫接種[15]。

5.2 藥物不良反應(yīng) 目前各項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示在安全劑量范圍內(nèi)，托法替布的不良事件發(fā)生率較少，其不良反應(yīng)主要有頭痛、上呼吸道感染、鼻炎、高血壓、蕁麻疹、胃腸道穿孔和梗阻等[18，21-24]。然而，值得注意的是在Mease 等[17]進(jìn)行的為期12 個(gè)月的試驗(yàn)中，使用托法替布組的患者有4 例于治療期內(nèi)被發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤，而阿達(dá)木單抗組和安慰劑組未出現(xiàn)腫瘤。在今后的臨床工作或科研中，需要進(jìn)一步觀察研究確定口服托法替布是否有誘發(fā)惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。在Asahina 等[25]于日本進(jìn)行的隨機(jī)、對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，與托法替布臨床試驗(yàn)報(bào)告的常見(jiàn)不良反應(yīng)有所不同，大約有10%的患者出現(xiàn)了足癬這一特殊的不良反應(yīng)，研究者應(yīng)在后續(xù)的研究中予以一定關(guān)注。此外，托法替布對(duì)機(jī)體理化指標(biāo)的影響主要表現(xiàn)為可能導(dǎo)致：血紅蛋白降低、淋巴細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、肝酶紊亂及血清肌酐水平可逆性升高、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及甘油三酯升高[15]，所以應(yīng)定期監(jiān)測(cè)相關(guān)理化指標(biāo)。

5.3 用藥禁忌 對(duì)托法替布活性成分過(guò)敏、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重感染（如結(jié)核?。┘皣?yán)重肝功能損害的患者應(yīng)禁用托法替布[15]，并且中度肝功能損害與中重度腎功能損害的患者應(yīng)調(diào)整用藥方式為每次5 mg，每日1次，口服。同時(shí)，托法替布在使用過(guò)程中，禁止與強(qiáng)效免疫抑制劑聯(lián)用。此外，有淋巴細(xì)胞減少癥和中性粒細(xì)胞減少癥的患者也不宜使用。相關(guān)研究也建議老年患者和有惡性腫瘤病史、慢性肝和肺疾病、糖尿病及有胃腸道穿孔風(fēng)險(xiǎn)的患者慎用[10]。在與中強(qiáng)效CYP3A4 或CYP2C19 等抑制劑聯(lián)用時(shí)，托法替布的用藥方式應(yīng)減少為每次5 mg，每日1次，口服。并且，托法替布也不宜與CYP3A4 誘導(dǎo)劑進(jìn)行聯(lián)合給藥。雖然目前尚無(wú)確切研究報(bào)道證實(shí)托法替布會(huì)穿過(guò)胎盤(pán)并進(jìn)入母乳，但建議在妊娠前4～6 周至母乳喂養(yǎng)期間禁止服用托法替布，僅在生命受到嚴(yán)重威脅時(shí)方可使用[21]。

6 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，JAK 抑制劑的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用是自身免疫性疾病治療的重要突破口，托法替布是目前研究最充分的JAK 抑制劑，也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療PsA 的JAK 抑制劑，以托法替布為代表的JAK 抑制劑向PsA 患者提供了現(xiàn)有治療方案之外的新選擇，尤其是為不愿接受皮下注射治療和既往使用TNF 抑制劑療效不佳的PsA 患者提供了一款高效口服藥。托法替布作為一種小分子藥物，能夠有效抑制促炎細(xì)胞因子的合成，但在服用托法替布之前，應(yīng)進(jìn)行血清學(xué)檢查，包括全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、肌酐、血脂檢查及乙型肝炎、丙型肝炎、結(jié)核病及艾滋病檢查。在治療后1 個(gè)月及之后每3 個(gè)月監(jiān)測(cè)一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝功能、肌酐以及血脂。此外，應(yīng)每年進(jìn)行一次結(jié)核病篩查。

目前，尚無(wú)相關(guān)的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)將托法替布與傳統(tǒng)的PsA 治療方案進(jìn)行對(duì)比，評(píng)估托法替布與傳統(tǒng)方案的療效。除此之外，對(duì)于托法替布長(zhǎng)期使用是否安全，尚需要做進(jìn)一步的研究評(píng)估。因此，在接下來(lái)的研究中有必要對(duì)托法替布展開(kāi)與其他傳統(tǒng)PsA 治療藥物的效果對(duì)比試驗(yàn)和遠(yuǎn)期安全性研究，同時(shí)，由于當(dāng)前托法替布的價(jià)格較昂貴，相關(guān)研究者也應(yīng)尋求降低生產(chǎn)成本的方法。