淋巴結跳躍性轉移在惡性腫瘤中的研究進展*

寧雄 趙光強 孟迪 明超 何銳 張宏偉 張芳 李炫呈

惡性腫瘤嚴重威脅著人類健康，是導致人類死亡的主要原因之一，2018 年全球報告的癌癥死亡人數為960 萬。惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展是一個復雜的過程，而惡性腫瘤的轉移在腫瘤的發(fā)生及進展過程中起著重要的作用。惡性腫瘤細胞從原發(fā)部位經淋巴道、血管或體腔等途徑到達其他部位并繼續(xù)生長的過程稱為腫瘤轉移，惡性腫瘤治療失敗的主要原因之一就是腫瘤的轉移，而淋巴結跳躍性轉移的出現(xiàn)使惡性腫瘤的治療又面臨著一個新的難題，淋巴結跳躍性轉移不確定性的特點增加了惡性腫瘤轉移甚至復發(fā)的復雜性，導致難以發(fā)現(xiàn)一些淋巴結轉移癌的原發(fā)病灶，且惡性腫瘤的淋巴結跳躍性轉移情況受多種因素的影響，在臨床治療過程中可能導致無法準確找到原發(fā)灶并由此影響患者的預后。近年來，關于淋巴結跳躍性轉移在各種惡性腫瘤中的研究并不少見，本文擬對淋巴結跳躍性轉移在惡性腫瘤中的研究進展進行綜述。

1 淋巴結跳躍性轉移的定義

浸潤的腫瘤細胞穿過淋巴管壁，脫落后隨淋巴液匯流至匯流區(qū)淋巴結，并且以此為中心生長出同樣的腫瘤，該現(xiàn)象是腫瘤最常見的轉移方式，稱為惡性腫瘤的淋巴結轉移。惡性腫瘤的淋巴結轉移通常以胰腺、肺、結腸、胃、乳腺等部位的惡性腫瘤多見。且淋巴結轉移具有規(guī)律性，例如右鎖骨上淋巴結的轉移腫瘤多來自胸腔器官，如肺癌、食管癌等。惡性腫瘤的淋巴結轉移，通常是先浸潤到距離腫瘤原發(fā)病灶最近的一組淋巴結，隨后依次浸潤距離較遠的淋巴結，腫瘤細胞在每一站浸潤生長的同時也向鄰近的淋巴結擴散。但是部分患者出現(xiàn)了浸潤的腫瘤細胞經短路繞過途徑中的淋巴結直接向較遠的淋巴結轉移的現(xiàn)象，臨床上稱這種轉移方式為淋巴結的跳躍性轉移。例如，一般情況下肺淋巴液需經過肺內及肺門淋巴結再引流至縱隔淋巴結，但有一部分肺癌患者的肺內和肺門淋巴結沒有被腫瘤累及，在縱隔淋巴結單組或多組出現(xiàn)了轉移病灶。這個特點增加了惡性腫瘤轉移的復雜性，臨床上選擇治療方案時會面對一個極為特殊的問題，即臨床上部分患者非原發(fā)疾病部位淋巴結已證實轉移癌，卻最終也找不到原發(fā)病灶，并可能會因此而拖延了治療時間，影響了患者治療和預后。

2 淋巴結跳躍性轉移與惡性腫瘤的關系

2.1 淋巴結跳躍性轉移與甲狀腺癌 據調查顯示，2020 年全球新增甲狀腺癌患者超過58 萬例，占全年新增腫瘤總量的3%，近年甲狀腺癌的全球發(fā)病率也持續(xù)升高[1]。有研究顯示甲狀腺癌大多通過淋巴轉移，有27%～80%的甲狀腺癌患者有頸部淋巴結轉移，甲狀腺癌局部復發(fā)和遠處轉移的重要危險因素之一是頸部淋巴結轉移[2]。研究報告顯示甲狀腺癌的淋巴結轉移通常由中央區(qū)淋巴結開始，轉移至同側頸區(qū)，最后轉移到對側中央區(qū)或上縱隔區(qū)，部分患者無中央區(qū)淋巴結轉移，而出現(xiàn)同側頸側區(qū)淋巴結轉移，這種現(xiàn)象常被稱為甲狀腺癌的淋巴結跳躍性轉移[3]。甲狀腺癌的跳躍性轉移發(fā)生率為6.8%～37.5%[4]。宋牧野等[1]對接受手術的男性患者110 例、女性患者192例，共302 例甲狀腺乳頭狀癌患者術后病理檢查結果進行了統(tǒng)計學分析，結果顯示，32 例被診斷為甲狀腺癌跳躍性轉移，并得出結論，≥55 歲、合并橋本甲狀腺炎等是甲狀腺乳頭狀癌跳躍性轉移的獨立影響因素。

2017 年國內指南要求甲狀腺癌淋巴結清掃術需預防性清掃同側中央區(qū)淋巴結，并治療性清掃頸側區(qū)淋巴結[5]。張傳灼等[6]回顧性收集了73 例甲狀腺癌手術患者資料，根據腫瘤位置，分別統(tǒng)計不同部位淋巴結的轉移例數，研究結果顯示在該研究中淋巴結跳躍性轉移率為17.81%，由此得出結論，淋巴結跳躍性轉移的危險因素包括腫瘤直徑、原發(fā)癌多灶等，研究者同時建議超選擇區(qū)性頸側區(qū)清掃時上部甲狀腺癌應選擇Ⅱ+Ⅲ區(qū)。席鏷等[7]分析了經過手術治療且術后病理檢查證實有頸側區(qū)淋巴結轉移的275 例甲狀腺癌患者的相關病理、臨床資料，得出結論，腫瘤位置、發(fā)病年齡、腫瘤為單側癌可能是甲狀腺癌患者出現(xiàn)跳躍性轉移的危險因素，并建議必要時需行頸側區(qū)淋巴結清掃術。因此，深入研究淋巴結跳躍性轉移在甲狀腺癌中的機制及影響作用，對甲狀腺癌的發(fā)生機制具有指導意義，并能促進甲狀腺癌手術的進一步優(yōu)化。

2.2 淋巴結跳躍性轉移與胃癌 目前在全球范圍內第五大常見惡性腫瘤為胃癌，也是人類惡性腫瘤的第三大相關致死因素，在歐洲發(fā)達國家，胃癌的發(fā)病率為1%～3%，在部分歐洲發(fā)達國家的胃癌發(fā)病率甚至達到5%～20%[8]。在我國，胃癌的發(fā)病率和病死率均位居惡性腫瘤前列，再加上近年來發(fā)病率的持續(xù)上升，已嚴重威脅到我國人民的生活健康，在我國部分胃癌患者治療時期已為晚期，且已沒有手術治療時機，預后極差。造成這一后果的重要原因之一就是癌細胞的侵襲轉移。胃癌的擴散轉移途徑主要是通過淋巴結途徑，淋巴結轉移是其中一個重要的生物學特征，淋巴結陽性殘留時容易導致胃癌患者術后的復發(fā)甚至死亡[9]。手術是治療胃癌最有效和最成功的方法，而系統(tǒng)清掃淋巴結是目前預防胃癌轉移最有效的方法。胃癌的跳躍性轉移是指存在胃外淋巴結受累，但未發(fā)現(xiàn)胃周淋巴結轉移，由于胃癌中淋巴引流模式很特殊，淋巴結轉移的模式非常復雜，由此淋巴結跳躍性轉移的發(fā)生率不高，并且由于缺乏區(qū)分跳躍性轉移和非跳躍轉移病例的臨床病理特征的標準，很難準確預測胃癌手術中的跳躍性轉移過程。

對于胃癌淋巴結跳躍性轉移是否確實存在，有部分學者持有不同意見。Choi 等[10]回顧性分析了6 025 例因原發(fā)性胃癌接受胃切除術患者的數據，發(fā)現(xiàn)跳躍性轉移組的預后比僅胃周淋巴結轉移組更差，但與胃周合并胃外淋巴結轉移組的預后相似，跳躍組中檢索到的淋巴結數量少于其他組，尤其是胃周區(qū)域，由此該學者提出很難斷定淋巴結跳躍性轉移是真正的癌細胞跳躍性轉移還是轉移性淋巴結采樣不足的結果，可能需要進一步評估跳躍組胃周區(qū)轉移性淋巴結才能為探索胃癌淋巴結跳躍性轉移的機制提供更多線索。Kim 等[11]研究了3 370 例經病理組織學診斷為胃癌的患者，對其臨床特征等數據進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)年齡較大是胃癌淋巴結跳躍性轉移的危險因素。Su 等[12]則對779 例胃癌患者中89 例存在孤立性或單站轉移性淋巴結的患者的臨床數據、手術數據及病理結果進行了回顧性分析，分析前哨淋巴結的位置和特征，得出結論，胃癌的分化程度是胃癌跳躍性轉移最重要的影響因素，并且7 和8a 是淋巴結清掃術中最重要的兩個淋巴結站位。因此，深入研究胃癌中淋巴結跳躍性轉移的危險因素對于晚期胃癌的治療及預防復發(fā)性胃癌有重要作用，對降低胃癌患者的死亡率有極其重要的作用。

2.3 淋巴結跳躍性轉移與結直腸癌 結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球范圍內最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，隨著人們生活習慣及飲食結構的變化，我國CRC 發(fā)病率逐年上升，根據2020年Globocan 的最新數據，CRC 已成為我國發(fā)病率排名第二的惡性腫瘤[13]。美國國家癌癥研究所SEER（surveillance，epidemiology，and end results）調 查數據顯示，局限期CRC 的5 年生存率甚至可高達90.6%，然而轉移性CRC 的5 年生存率僅為14.7%。影響CRC 預后的重要因素之一就是淋巴結轉移的程度，同時淋巴結轉移也是決定腫瘤分期和個體治療方案的一個重要指標，在CRC 淋巴結轉移中有一個發(fā)生率達8%～12%的很重要的現(xiàn)象就是淋巴結跳躍性轉移[14]。在CRC中，單個轉移的CRC 淋巴結通常為前哨淋巴結，轉移淋巴結位于中間組或中央組，但腸旁淋巴結無轉移，此時便是CRC 的淋巴結跳躍性轉移[15]。部分學者認為淋巴結微轉移對于淋巴結跳躍性轉移的影響有著直接或間接的作用，CRC前哨淋巴結定位活檢對于在術中確定有無淋巴結跳躍性轉移的存在并對其可能出現(xiàn)的部位進行預測有重要的價值[15]。但目前仍然缺乏準確檢測結直腸癌淋巴結跳躍性轉移的準確方法。Bao 等[16]對167 例接受了腹腔鏡根治性切除術和D3 淋巴結切除術的CRC 患者進行了回顧性研究，以此探索CRC 淋巴結跳躍性轉移的影響因素，結果顯示pT1～2 期和pN1 期與淋巴結跳躍性轉移顯著相關，pT1～2 期和pN1 期是CRC 淋巴結跳躍性轉移的獨立危險因素，并提出根治性D3 淋巴結切除術仍應是CRC 手術標準做法的觀點。關于CRC 淋巴結跳躍性轉移的研究相對較少，但根據現(xiàn)有的研究可知，淋巴結轉移的位置對CRC 患者的預后影響較大，但是CRC 的預后與淋巴結轉移的數量相關性不大[17]。因此，進一步研究CRC 中淋巴結跳躍性轉移的影響因素及其對預后的影響，對CRC 的診斷及個性化精準化治療有重要的意義，在一定程度上可作為CRC 預后的預測指標。

2.4 淋巴結跳躍性轉移與肺癌 全球癌癥患者中，肺癌患者死亡人數占18%，為所有癌癥之最[18]。據WHO 國際癌癥研究機構調查研究顯示，2020 年全球肺癌新增人數221萬，占所有惡性腫瘤增加人數的11.4%，而近年來我國的肺癌發(fā)病率也逐漸上升，20 世紀70 年代，肺癌死亡率位居全國第四位，到了90 年代，肺癌死亡率位居全國第三位，進入新世紀后，肺癌死亡率躍居惡性腫瘤死亡率首位，專家學者預計，到2025年，我國每年新增肺癌病例或將超過100 萬例[19]。Ilic 等[20]回顧性分析了4 年間行根治性縱隔淋巴結清掃術的323 例非小細胞肺癌（NSCLC）患者，對患者數據進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)腺癌患者中N2 轉移的發(fā)生率高，而鱗狀細胞癌患者中跳過N2 轉移的發(fā)生率則更高，并推測對于NSCLC，單純縱隔淋巴結清掃術可能不適合手術治療。同時有學者認為不同位置、不同個體的腫瘤，由于其淋巴結引流途徑和淋巴管的差異，可能出現(xiàn)淋巴結轉移位置不同的情況。Zhao 等[21]通過對803 例pN2 NSCLC 患者的病理數據、臨床數據等進行了回顧性研究分析，發(fā)現(xiàn)約17%的NSCLC伴縱隔淋巴結轉移的患者出現(xiàn)了跳躍性縱隔淋巴結轉移，但由于該研究樣本量較小等因素，該學者認為淋巴結跳躍性轉移并不是該疾病的預后因素。Misthos 等[22]研究結果則與之相反。Misthos 對580 例進行了NSCLC 肺切除術的患者根據其淋巴結跳躍性轉移狀態(tài)，對其年齡、性別、切除類型、左或右病變、組織學、腫瘤葉病變、病理結果、所涉淋巴結點的水平和數量及存活率進行了分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結跳躍性轉移在右側病變中更為常見，且鱗狀細胞癌是淋巴結跳躍性轉移的主要類型。目前對于淋巴結跳躍性轉移與肺癌關系的研究尚存在爭議，因此，充分研究并探討淋巴結跳躍性轉移與肺癌發(fā)生發(fā)展及預后的相關性尤為重要，這將為臨床診療優(yōu)化肺癌手術方式提供強有力的理論依據。

2.5 淋巴結跳躍性轉移與乳腺癌 乳腺癌是女性惡性腫瘤中最常見的一種，大多數乳腺癌相關的死亡由惡性腫瘤的轉移引起，全球癌癥統(tǒng)計報告顯示，2020 年女性乳腺癌新發(fā)病例約為0.23 億[18]。乳腺的淋巴引流主要是引流到腋窩，在大多數乳腺癌患者當中，腋窩淋巴結轉移遵循一種模式，即首先受累的淋巴結是第Ⅰ水平淋巴結，之后是第Ⅱ和第Ⅲ水平淋巴結[23]。乳腺癌跳過第Ⅰ水平淋巴結而直接轉移到第Ⅱ、Ⅲ水平淋巴結的現(xiàn)象稱為乳腺癌腋窩淋巴結跳躍性轉移。早在20 世紀80 年代，便有關于腋窩淋巴結跳躍性轉移的相關研究，此時腋窩淋巴結跳躍性轉移的發(fā)生率為3.8%～19.2%[24]。于金明等[25]回顧性分析了1980 年9 月-1999 年4 月的乳腺癌手術治療的病例，發(fā)現(xiàn)L1 無轉移而L2 出現(xiàn)轉移占5.4%，L1 無轉移L3 有轉移者占0.9%，L1 和L3 均有轉移但L2 無轉移占1.8%。總跳躍性轉移率為8.1%。Kim 等[26]在167 個乳腺癌標本和相關淋巴結活檢中評估了乳腺癌干細胞的表達，使用雙重免疫組化對標本進行處理，發(fā)現(xiàn)7 例出現(xiàn)了所謂的“跳躍轉移”，并得出結論，跳躍轉移的存在與乳腺癌中幾個臨床病理因素相關：年齡＞50 歲、淋巴管腫瘤栓子陰性和高Ki-67 表達。Khafagy 等[27]對2005-2009 年59 例腋窩淋巴結陽性的自體乳腺癌患者，根據其與胸小肌的關系，進行了準確的腋窩解剖，除了經典的三個水平外，還解剖了肱、胸肩峰、肱骨、肩胛骨和Rotter 淋巴結，結果發(fā)現(xiàn)在8.4%的患者中發(fā)現(xiàn)了淋巴結跳躍轉移，并提出建議對于腋窩淋巴結轉移的乳腺癌患者，除了腋窩淋巴結清掃術，應該適當的擴大清掃范圍以對患者進行更精確的分析。乳腺癌的淋巴結跳躍性轉移常表現(xiàn)為腋窩淋巴結跳躍性轉移，且其發(fā)現(xiàn)的很早，但由于病例數少，缺乏足夠的樣本支持來進行進一步的研究，目前所找到的研究大多為多年之前的。因此，發(fā)現(xiàn)乳腺癌的腋窩淋巴結跳躍性轉移規(guī)律、影響因素等，為改進乳腺癌根治手術，降低術后復發(fā)率有重要的意義。

3 小結

淋巴結跳躍性轉移作為一種惡性腫瘤的淋巴結轉移方式，在多種惡性腫瘤中存在，在不同的惡性腫瘤中發(fā)揮著不同的作用，并受到不同因素的影響，同時，淋巴結跳躍性轉移的方式、程度、影響因素等可作為惡性腫瘤個體化治療和預測的新標準。雖然淋巴結跳躍性轉移在惡性腫瘤中的初步探索取得了一定的進展，但淋巴結跳躍性轉移與惡性腫瘤之間的作用機制尚未被完全闡明，仍需要深入研究。想要進一步闡明其與惡性腫瘤之間的關系，關鍵是確定其在不同腫瘤過程中預示的不同預后及其在發(fā)生發(fā)展過程中收到的不同影響因素，并在此基礎上探索其在惡性腫瘤預防和治療的臨床應用價值。總而言之，淋巴結跳躍性轉移與惡性腫瘤之間的關系需要進一步研究，為惡性腫瘤預測、改善預后及個體化治療提供新思路。