稽留流產病因學的相關研究進展

呂若嬋，張林愛

稽留流產(missed abortion,MA)是指胚胎或胎兒發(fā)育停滯，在子宮腔內停留數天或數周，子宮頸保持閉合而未能及時自然排出。近年來，MA發(fā)病率逐年升高[1]，但目前仍有一些病因學方面的發(fā)病機制尚未有充足的證據。由于相當一部分的MA患者早期無明顯臨床表現，發(fā)病后患者會受到不同程度的身體及精神傷害。因此，本文通過對MA的影響因素進行分析，倡導早期防治，降低不良妊娠發(fā)生率。

1 染色體異常

染色體異常已成為大部分早期MA的主要致病因素[2]。染色體數目異常以常染色體三體最常見，多見16-三倍體和22-三倍體，大部分與減數分裂時性染色體不分離相關，通過基因載量的增加，打破了基因間的平衡[3]，從而導致早期MA的發(fā)生；而單體以45，X常見，即Turner綜合征，多因父親性染色體大量遺傳物質丟失，導致胚胎死亡率增高[4]。羅伯遜易位與平衡易位導致染色體結構異常也愈漸增多，由于基因間的數量沒有變化，攜帶者在臨床表現上并未受影響，但也可能導致MA[5]。

脆性X綜合征基因(FMR1)，又稱家族性智力低下基因，它由一個不穩(wěn)定的CGG三核苷酸串聯重復序列組成在5’端非編碼區(qū)。FMR1基因突變是導致卵巢儲備功能減退和原發(fā)卵巢功能不足最重要的單基因因素已被證實[6]，但胚胎染色體異常與其相關性還存在爭議[7-8]。

2 感染因素

TORCH感染與妊娠期子宮內感染導致MA有密切相關性，且感染時妊娠周數越小，宮腔內妊娠組織受影響越大[9]。妊娠期感染弓形蟲(toxoplasma,TOX)，可通過胎盤屏障中物質交換，抑制胚胎組織生長發(fā)育及胎兒腦部發(fā)育等；感染風疹病毒(rubella virus,RV)，易通過影響循環(huán)代謝，引起心肝脾等器官發(fā)育不良，早期可引起胚胎停育[10]；感染巨細胞病毒(cytomegalovirus,CMV)，可能通過胎盤物質交換或產道上行感染影響胚胎發(fā)育，流產、先天性缺陷等風險升高[11]；感染單純皰疹病毒(herpes simplx virus,HSV)，可引起胎兒畸形、流產、死胎等。而其他病原體，如未經治療的梅毒或治療不規(guī)范的梅毒也可能導致MA、死胎、胚胎先天梅毒、早產等[12]。

解脲支原體(ureaplasma urealyticum,UU)是陰道內正常存在的機會致病菌，孕婦可因激素水平變化或機體免疫力下降改變陰道內環(huán)境，一定數量的UU上行感染至宮腔，引起母體及胚胎組織損害免疫反應[13]，影響胚胎發(fā)育(和)或導致胚胎植入受阻。UU感染率會隨著年齡及既往流產次數增加而升高，而MA風險也隨之增加[14-15]。

沙眼衣原體(chlamydia trachomatis,CT)能穩(wěn)定地寄生于宮頸柱狀上皮與移行上皮內，可上行感染宮腔及輸卵管，造成受精卵的移動及著床困難，導致流產等不良結局[16]。

陰道微生物群的細菌成分變化可能作為一個可改變的危險因素與早期MA相關[17]。腸道細菌生態(tài)平衡可能作為保護母親免受感染的內部機制與MA之間存在關聯。受干擾的腸道微生物群通過腸道-肝臟軸積累分泌物導致脂質代謝受損，激活腸道炎癥，進一步損害腸道屏障，破壞能量平衡，最后改變系統性穩(wěn)態(tài)[18]。

3 免疫因素

目前，遺傳免疫學認為精卵細胞在結合過程中攜帶一種不同于母體成分的父系遺傳物質。正常妊娠過程中，母體通過自身一定水平的免疫耐受來調節(jié)這種排斥反應，保證胚胎能夠正常生長發(fā)育，但這種免疫狀態(tài)被打破會不同程度上引起母兒異常，甚至MA的發(fā)生[19]。

維生素D(Vitamin D,VD)不僅調節(jié)人體的鈣磷代謝，還通過與維生素D受體(VDR)結合調節(jié)組織細胞的增殖、分化及代謝等[20]。VD與女性生殖系統中器官組織表面VDR的結合[21]，在抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)的產生、卵子的發(fā)育、女性激素形成釋放、子宮內膜容受性等生育功能方面發(fā)揮重要作用[22]。VD缺乏可能是MA的高危因素，在植入過程中起到免疫調節(jié)劑的作用，通過影響機體免疫功能導致胚胎著床異常[21，23]；還可降低母體胰島素的分泌及胰島素敏感性，使妊娠期糖尿病患病率升高[24]。另外血清25羥維生素D在胚胎染色體異常危險因素中可作為獨立影響因子[25]。

腫瘤壞死因子(TNF-α)和核轉錄因子(NF-kB)與MA也具有一定相關性[26]。一定水平的TNF-α可促進母體內合成相關激素來提高母體代謝水平、維持正常胚胎發(fā)育，同時可促進尿激酶型纖溶酶原激活劑生成增加，以達到蛻膜組織外基質降解及胎盤植入。而NF-kB主要通過作用于母體免疫機制、細胞增殖及分化、炎癥及凋亡等相關基因從而維持正常胚胎發(fā)育。

隨著抗生殖抗體增多，MA的發(fā)生也會增加?？咕涌贵w(ASAb)最為常見，一般在正常女性血液中較少表達，其表達主要以IgG為主，不僅能降低精子的活性，還可導致精子損傷，同時又能促進女性生殖道內巨噬細胞對精子的溶解吞噬，阻止精卵結合，妨礙受精卵著床等[27]。

抗心磷脂抗體(ACAb)從B淋巴細胞分化的漿細胞產生的自身免疫抗體質膜上結合磷脂的蛋白質發(fā)生反應，在蛻膜及胎盤微血管中與靶抗原點結合形成微血栓，阻斷部分胎盤供血，同時抑制滋養(yǎng)層細胞功能，影響胚胎及蛻膜生長[19]。抗子宮內膜抗體(AEMAb)是一種作用于子宮內膜腺上皮激素依賴性蛋白，通過免疫反應損害受精卵著床及胚胎發(fā)育過程所需的子宮內膜條件[28]。抗卵巢抗體(AOAb)能降低生殖道內精子的活性，減弱其穿過宮頸黏液的能力，影響受精卵的發(fā)育并免疫性攻擊，引起流產。免疫性攻擊卵巢，激素分泌減少，卵泡生成、成熟及脫殼受阻，胚胎著床異常引發(fā)流產及卵巢功能衰竭?？购丝贵w(ANA)是細胞各種成分中的脫氧核糖核蛋白、DNA、RNA和部分核抗原等靶點抗原的自身抗體總稱，可引起母體免疫反應導致相關免疫復合物蓄積于蛻膜組織，妨礙胎盤的發(fā)育，在疾病活動期滴度及陽性率升高，ANA主要是針對部分風濕結締組織類自身免疫病的特異性抗體，而對于MA不具有特異性[29]。

4 內分泌因素

MA孕婦存在不同程度的甲狀腺功能減退，孕婦及胎兒所需甲狀腺激素生理量無法滿足，MA及胎兒畸形發(fā)生率升高[30]。早期MA中甲狀腺自身抗體陽性且滴度升高可能會導致免疫功能異常，胚胎植入過程不穩(wěn)定[31]。

血清人絨毛膜促性腺激素(β-hCG)在妊娠初期呈指數倍增并在一定時間內達到高峰，可直接通過其水平波動表達胚胎活力。主要維持妊娠黃體功能，促進相關激素釋放，從而改變子宮內膜容受性促進胚胎植入。動態(tài)監(jiān)測β-hCG濃度，及早給予干預，可降低流產風險[32]。

孕酮促進子宮內膜轉化為分泌期，抑制母體免疫應答，調節(jié)子宮內膜容受性，避免胚胎著床受到排斥，抑制子宮異常收縮，確保妊娠正常進行。黃體功能不全者因妊娠黃體過早退化(和)或孕激素分泌減少，可使子宮內膜容受性窗口期縮短，內膜發(fā)育滯后、胚胎發(fā)育不同步，導致不孕或MA風險增大[33]。

雌激素不足會減弱與孕激素的協同作用，子宮內膜增生及分泌作用紊亂導致胚胎發(fā)育受限，子宮內膜發(fā)育異常，影響胚胎著床及其生長發(fā)育，甚至發(fā)生MA[34]。多囊卵巢綜合征患者存在高雄激素血癥、高胰島素血癥和(或)胰島素抵抗等，其激素代謝紊亂能夠導致排卵障礙、黃體功能受損、子宮內膜容受性減弱，胚胎發(fā)育異常致MA[35]。

5 母體因素

母體生殖器解剖學異常(如子宮畸形、宮腔粘連、黏膜下子宮肌瘤等)可減少受精卵宮腔內著床空間及營養(yǎng)供給，影響蛻膜、胚胎和胎盤生長發(fā)育,導致MA[36]。

年齡的增長使得MA風險增加，同樣增加胚胎染色體異常的風險[8]。

微量元素缺乏可能導致MA發(fā)生[37]，鈣主要參與人體細胞有絲分裂及鈣磷代謝，鋅參與合成人體內環(huán)境物質交換中所需的多種酶及相關蛋白質，鈣鋅缺乏的孕婦MA風險升高。鎳有胚胎毒性，可使母體激素代謝水平紊亂，也可通過胎盤屏障直接作用于胚胎組織[38]。

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是人體物質循環(huán)代謝的過渡產物，正常機體中存在甚少，血清Hcy水平增高會影響胚胎生長發(fā)育[39]，其毒性作用抑制絨毛膜的形成，減少其有效血管的生成，改變血液的凝血狀態(tài)，通過胎盤血栓形成影響胚胎血供及胚胎植入[40]。

葉酸參與細胞的增殖分化過程,其缺乏影響胎兒神經管的閉合，其中葉酸代謝酶中基因位點突變一方面使循環(huán)產物代謝障礙，相關合成的DNA和蛋白質的甲基化不足，影響胎兒正常生長發(fā)育；另一方面影響Hcy的代謝，大量蓄積造成高Hcy血癥,同時胎盤動脈微血栓形成,影響胚胎的血液營養(yǎng)物質供應,造成胚胎發(fā)育不良，甚至MA[41]。

妊娠期鐵缺乏及貧血使妊娠期營養(yǎng)物質合成及供給明顯不足，促使了妊娠期合并癥及不良妊娠結局的發(fā)生[42]。

肥胖個體會影響各種藥物的藥代動力學以及內源性和外源性激素的分布量，所以MA風險可能隨著一定水平母體體質量指數(body mass index,BMI)的升高而增加[43]。

6 男方因素

男性除自身遺傳基因染色體方面問題外,其精液質量也與MA的發(fā)生密切相關[11]。而其影響因素多種多樣,包括年齡、BMI、生殖器官發(fā)育情況、職業(yè)暴露因素、生活習慣等[44]。精液質量主要由精子DNA反映，其損傷可影響精子受精能力、胚胎發(fā)育和著床，進而降低受孕率、增加不良妊娠結局。長期吸煙的男性，尼古丁經過睪丸及附睪的血液循環(huán)的物質交換蓄積，從而毒害生精細胞，影響精子成熟，降低精子存活率、活力，增加其畸變率；男性飲酒，通過作用下丘腦-垂體軸使生殖器官睪丸中生精細胞退化、精子生成受阻，間質細胞合成睪酮減少；從事高溫環(huán)境工作者或陰囊附近脂肪大量堆積的肥胖癥患者，睪丸生精溫度高于正常，同時伴有機體內環(huán)境失調，引發(fā)精子產生障礙、凋亡機制異常及精液量減少；長期的睡眠時間不足(和)或精神神經沖動狀態(tài)造成自身性激素水平代謝失衡，從而精子生成減少，質量降低[45-46]。

7 環(huán)境、社會因素

隨著人們生活環(huán)境的改變，有害的化學和物理因素可能導致MA。生活中化學因素，如二硫化碳、甲醛超標、鄰苯二甲酸鹽、煙草煙霧環(huán)境等均可引起生殖和發(fā)育毒性反應,增加MA的風險[47]；重金屬通過對母體肝腎器官代謝、胎盤屏障物質循環(huán)、胎兒器官形成發(fā)育及對男性生殖器官正常功能的影響等增加不良妊娠發(fā)生[48]。生活中物理因素如噪音、超聲、高溫、微波、放射線及電磁輻射均會增加MA風險[45]。抑郁、焦慮等不良情緒是流產發(fā)生的精神高危因素。其中文化程度高低、家庭收入多少及婚姻生活是否和諧等作為導致MA相關不良情緒的危險因素也較為突出[49]。

稽留流產的病因復雜多樣，目前染色體、感染及內分泌等致病因素得到了相關證實。而目前對于免疫因素研究較少，尤其近幾年來，有研究表明人體內VD水平較低可能是導致機體免疫失衡的重要原因，有可能誘發(fā)稽留流產，但尚缺乏大量臨床數據來證明VD與稽留流產的相關性。我們應對該疾病進一步研究,從病因學層面為育齡婦女，特別是既往有過稽留流產史的人群，提供更多健康生育指導，從根本上對稽留流產進行最大程度的防治。