成人造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎護(hù)理最佳證據(jù)總結(jié)

常芝晨，周金陽(yáng)，付菊芳，宋向陽(yáng)，姜雨婷

造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT)是惡性和非惡性血液疾病的有效治療方法[1]，但接受HSCT治療會(huì)導(dǎo)致全身性免疫抑制，使患者容易發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。與HSCT相關(guān)的毒副作用中，口腔黏膜炎被認(rèn)為是最常見(jiàn)及嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[2]，研究表明76%～99%的患者在接受造血干細(xì)胞移植過(guò)程中發(fā)生口腔黏膜炎[3]，導(dǎo)致進(jìn)食和保持口腔衛(wèi)生困難、吞咽困難、睡眠障礙及全身無(wú)力，是威脅生命的潛在感染源[4]。國(guó)內(nèi)研究者多采用綜合性護(hù)理干預(yù)、回顧性研究等方式探討患者接受HSCT后發(fā)生口腔黏膜炎的護(hù)理，取得了一定進(jìn)展，但所引用的證據(jù)多基于臨床經(jīng)驗(yàn)，缺乏高級(jí)別的證據(jù)。本研究使用循證工具，檢索國(guó)內(nèi)外關(guān)于接受造血干細(xì)胞移植后發(fā)生口腔黏膜炎的相關(guān)研究，總結(jié)最佳證據(jù)，為臨床醫(yī)護(hù)人員更好地護(hù)理口腔黏膜炎提供依據(jù)。

1 方法

1.1提出問(wèn)題 根據(jù)PICO[5]格式，提出循證問(wèn)題：P(problem)，成人接受造血干細(xì)胞移植后出現(xiàn)口腔黏膜炎；I(intervention)，基于循證的口腔黏膜炎的干預(yù)措施；C(control)，目前常規(guī)口腔黏膜炎的護(hù)理措施；O(outcome)，口腔黏膜炎得到控制或好轉(zhuǎn)。證據(jù)資源的類(lèi)型為指南、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、專(zhuān)家共識(shí)。

1.2證據(jù)檢索

1.2.1檢索策略 英文檢索詞包括：oral mucositis (OM), stomatitis,oral inflammation,oral mucous inflammation,oral ulcer,mouth ulcer; chemotherapy/chemo therapy/chemo;blood stem cell transplantation,stem cell transplantation (SCT),hematopoietic stem cell transplantation (HSCT),bone marrow transplantation (BMT)/peripheral stem cell transplantation(PSCT)。中文檢索詞包括：口腔黏膜炎,口腔潰瘍，化療、造血干細(xì)胞移植、干細(xì)胞移植、骨髓移植。檢索時(shí)限由2015年1月至2020年12月，檢索模式為“檢索詞+自由詞”。

1.2.2檢索平臺(tái) 根據(jù)“6S”金字塔模型[6]由高到低的順序，檢索的數(shù)據(jù)平臺(tái)如下：①實(shí)踐指南、證據(jù)總結(jié)、專(zhuān)家共識(shí)類(lèi): 美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì) (ASCO)、BMJ Best Practice、英國(guó)社會(huì)殘疾和口腔健康 (BSDH)、JBI循證衛(wèi)生保健中心數(shù)據(jù)庫(kù)、癌癥支持療法多國(guó)學(xué)會(huì)(MASCC)、美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)、英國(guó)國(guó)家臨床優(yōu)化研究所(NICE)、美國(guó)指南網(wǎng)(NGC)、美國(guó)腫瘤護(hù)理協(xié)會(huì)(ONS)、蘇格蘭學(xué)院間指南網(wǎng)絡(luò)(SIGN)、加拿大安大略注冊(cè)護(hù)士協(xié)會(huì)(RANO)、UptoDate、醫(yī)脈通等。②系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(SinoMed)、CINAHL、中國(guó)知網(wǎng)、Embase、PubMed、The Cochrane Library、Web of Science、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2.3文獻(xiàn)的納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象為接受造血干細(xì)胞移植的成人；②包含造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎相關(guān)的定義、評(píng)估、干預(yù)的研究；③研究時(shí)間為近5年；④文獻(xiàn)類(lèi)型包括指南、臨床最佳實(shí)踐、證據(jù)總結(jié)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)、專(zhuān)家共識(shí)。⑤中文或英文文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象在接受造血干細(xì)胞移植前已存在口腔黏膜炎的研究；②無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)；③文獻(xiàn)類(lèi)型為計(jì)劃書(shū)、報(bào)告書(shū)、草案、重復(fù)發(fā)表或已經(jīng)更新的文獻(xiàn);④質(zhì)量等級(jí)為C級(jí)的原始研究文獻(xiàn)。

1.2.4文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名循證小組成員共同完成，評(píng)級(jí)結(jié)果交叉核對(duì)，若存在分歧，由項(xiàng)目指導(dǎo)員裁決。當(dāng)不同來(lái)源的證據(jù)結(jié)論有沖突時(shí)，本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)為循證證據(jù)優(yōu)先、高質(zhì)量證據(jù)優(yōu)先、最先發(fā)表的權(quán)威文獻(xiàn)優(yōu)先的原則[7]。 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下。

1.2.4.1指南 采用英國(guó)2017年更新的《臨床指南研究與評(píng)價(jià)系統(tǒng)》 (AGREE Ⅱ) 進(jìn)行指南評(píng)價(jià)[8]。根據(jù)各領(lǐng)域百分比情況來(lái)判斷等級(jí)：A級(jí)(6個(gè)領(lǐng)域得分均≥60%，可不更改直接推薦)；B級(jí)(得分≥30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)，經(jīng)過(guò)修改后可推薦使用)；C級(jí)(得分<30%的領(lǐng)域數(shù)≥3個(gè)，暫時(shí)不推薦)[9]。

1.2.4.2證據(jù)總結(jié) 證據(jù)總結(jié)的質(zhì)量評(píng)價(jià)追溯證據(jù)所依據(jù)的原始文獻(xiàn)，根據(jù)文獻(xiàn)的類(lèi)型選擇相應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)[10]。

1.2.4.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析 使用JBI系統(tǒng)評(píng)價(jià)工具[11](2017年版)進(jìn)行評(píng)價(jià)。此量表共設(shè)有11個(gè)條目，每個(gè)條目包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個(gè)評(píng)價(jià)描述。

1.2.4.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 使用JBI隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)工具[11](2017年版)進(jìn)行評(píng)價(jià)。此量表共設(shè)有13個(gè)條目， 每個(gè)條目包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個(gè)評(píng)價(jià)描述。

1.2.4.5專(zhuān)家共識(shí) 使用JBI專(zhuān)家共識(shí)評(píng)價(jià)工具[11](2017年版)進(jìn)行評(píng)價(jià)。此量表共設(shè)有6個(gè)條目，每個(gè)條目包括“是”“否”“不清楚”“不適用”4個(gè)評(píng)價(jià)描述。

1.2.5證據(jù)提取與匯總 2名循證小組成員利用證據(jù)評(píng)價(jià)工具對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)的提取與匯總，內(nèi)容為作者、標(biāo)題、證據(jù)類(lèi)型、證據(jù)來(lái)源、發(fā)表時(shí)間、最佳推薦證據(jù)及證據(jù)評(píng)級(jí)等。根據(jù)JBI證據(jù)分級(jí)工具[12](2014年版)對(duì)納入的證據(jù)級(jí)別進(jìn)行劃分。根據(jù)不同的研究設(shè)計(jì)類(lèi)型，將證據(jù)劃分為：Level 1～5；根據(jù)證據(jù)質(zhì)量、利弊關(guān)系、患者價(jià)值觀和意愿以及是否合理利用資源，將推薦等級(jí)劃分為：A級(jí)推薦(強(qiáng)推薦)與B級(jí)推薦(弱推薦)。

2 結(jié)果

2.1文獻(xiàn)檢索結(jié)果 本研究共納入15篇文獻(xiàn)，包括1篇指南[13]，1篇證據(jù)總結(jié)[14]，9篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[15-23]，1篇Meta分析[24]， 2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[25-26]，1篇專(zhuān)家共識(shí)[27]。

2.2文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2.1指南 指南[13]在各領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)化百分比分別是：范圍和目的為100%、相關(guān)參與人員為68.75%、開(kāi)發(fā)嚴(yán)謹(jǐn)性為82.14%、指南的清晰性為83.33%、指南的適用性為63.89%、編寫(xiě)自主性為100%，6個(gè)領(lǐng)域數(shù)均≥60%，推薦強(qiáng)度為A級(jí)。

2.2.2證據(jù)總結(jié) 本研究納入1篇BMJ證據(jù)總結(jié)[14]，其中成人造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎證據(jù)的來(lái)源于1篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)[28]及1篇隨機(jī)對(duì)照研究[29]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)[28]在條目9“發(fā)表偏倚的可能性是否有被評(píng)估？”評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，其余條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”。文獻(xiàn)[29]在條目“是否分組采用了分配隱藏？”、“是否對(duì)實(shí)驗(yàn)干預(yù)者實(shí)施了盲法？”、“是否對(duì)結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施了盲法？”上，評(píng)價(jià)結(jié)果為“不清楚”，其余條目評(píng)價(jià)結(jié)果符合雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。綜上，BMJ證據(jù)總結(jié)整體質(zhì)量較高，予以納入。

2.2.3系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta分析 Riley等[15-16]在條目11“是否為今后研究的特定方向提供建議？”，評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，其余條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”；Hong等[17-23]在條目9“發(fā)表偏倚的可能性是否被評(píng)估？”，評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，其余條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”；劉穎等[24]在條目5“文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)是否采用了合適的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)？”，評(píng)價(jià)結(jié)果為“否”，其余條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”。以上研究設(shè)計(jì)完整，偏倚性低，整體質(zhì)量高。

2.2.4隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 2篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[25-26]在隨機(jī)分組、基線可比性、對(duì)研究對(duì)象實(shí)施盲法、結(jié)局指標(biāo)測(cè)量方式相同、測(cè)評(píng)方法可信度、資料分析方法恰當(dāng)、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)適當(dāng)方面，均評(píng)為“是”；在隨訪完整性方面評(píng)價(jià)結(jié)果均為“否”；在結(jié)果測(cè)評(píng)者實(shí)施盲法方面均為“不清楚”。在分配隱藏、參與者了解治療、對(duì)干預(yù)者實(shí)施盲法方面，Barga等[25]均為“是”，Tavakoli等[26]均為“不清楚”。在條目“除干預(yù)措施外，各組接受相同的措施”方面，Barga等[25]評(píng)價(jià)為“否”，Tavakoli等[26]評(píng)價(jià)為“是”。2篇文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高，予以納入。

2.2.5專(zhuān)家共識(shí) 專(zhuān)家共識(shí)[27]所有條目評(píng)價(jià)結(jié)果均為“是”，文獻(xiàn)整體質(zhì)量高，予以納入。

2.3證據(jù)匯總與描述 從口腔評(píng)估、健康教育、預(yù)防、治療4個(gè)方面總結(jié)了13條證據(jù)，見(jiàn)表1。

表1 成人接受造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎的護(hù)理最佳證據(jù)總結(jié)

表2 BMJ急性口腔黏膜炎給藥方案

表3 造血干細(xì)胞移植口腔黏膜炎光照治療模式

3 討論

3.1口腔評(píng)估 患者在接受HSCT治療前、中、后，口腔護(hù)理都是幫助預(yù)防和減少口腔并發(fā)癥的關(guān)鍵。HSCT的口腔護(hù)理團(tuán)隊(duì)包括口腔科專(zhuān)業(yè)人員、營(yíng)養(yǎng)師、護(hù)士、醫(yī)生和藥劑師，團(tuán)隊(duì)提供的支持、良好的溝通以及以患者為中心的所有護(hù)理計(jì)劃對(duì)維護(hù)患者的口腔健康至關(guān)重要。在口腔評(píng)估方面，工作人員檢查患者口腔時(shí)嚴(yán)格遵循無(wú)菌原則，首先幫助患者選擇舒適體位，選用合適的口腔評(píng)估量表，選擇良好的光源、手套、一次性壓舌板及無(wú)菌紗布打開(kāi)患者口腔，充分檢查患者口腔不同的位置(頰部、唇內(nèi)側(cè)、軟腭、舌底、舌面等)。在接受HSCT治療期間和治療后，鼓勵(lì)患者使用評(píng)估工具自評(píng)口腔，告知移植團(tuán)隊(duì)其口腔經(jīng)歷的任何變化。顧艷葒[30]將口腔黏膜炎每日自評(píng)問(wèn)卷(Oral Mucositis Daily Questionnaire, OMDQ)進(jìn)行漢化并獲得良好的信度和效度檢測(cè)結(jié)果，該問(wèn)卷?xiàng)l目簡(jiǎn)單，患者使用方便，利于患者及醫(yī)護(hù)人員早期發(fā)現(xiàn)和識(shí)別造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎的癥狀和體征，便于移植團(tuán)隊(duì)盡早采取防護(hù)措施，建議研究者進(jìn)一步檢驗(yàn)該問(wèn)卷的應(yīng)用效果。

3.2口腔健康教育 專(zhuān)家共識(shí)[27]指出應(yīng)向所有患者提供明確的指導(dǎo)，并鼓勵(lì)他們保持良好的口腔衛(wèi)生。本證據(jù)總結(jié)匯總的健康教育內(nèi)容包括營(yíng)養(yǎng)、口腔自我護(hù)理、水化方面。良好的營(yíng)養(yǎng)有助于幫助患者對(duì)抗感染，保持口腔黏膜完整性，加強(qiáng)黏膜組織修復(fù)和避免黏膜炎加重。有些食物會(huì)損害口腔黏膜，應(yīng)避免粗糙和堅(jiān)硬的食物。辛辣、過(guò)咸和酸性的食物可能會(huì)刺激黏膜。患者盡量每天在飯后和睡前，使用軟毛牙刷(手動(dòng)或電動(dòng))刷牙齒、牙齦和舌頭2～4次，以防止損傷口腔黏膜，牙刷每次使用后必須用水徹底沖洗。如果患者口腔疼痛或不能完全張口，可以使用柔軟的口腔海綿進(jìn)行清潔。每天用刷子清潔牙間可減少牙菌斑的形成。然而，對(duì)于血小板減少或凝血障礙的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用牙間清潔劑。每頓飯后，義齒必須沖洗干凈。每天至少2次用清水清潔義齒。使用有效漱口水的目的包括保持口腔衛(wèi)生、預(yù)防及治療感染、濕潤(rùn)口腔或減輕疼痛。指南建議每天至少4次使用溫和漱口水、鹽水或生理鹽水沖洗口腔來(lái)保持口腔清潔。每日含漱能有效減少口腔黏膜炎的發(fā)生。氧療和支持性藥物(如抗抑郁藥、抗組胺藥、鎮(zhèn)靜劑和阿片類(lèi)藥物)有可能會(huì)導(dǎo)致口腔干燥，為了保持口腔黏膜濕潤(rùn)，定期啜飲或口腔噴水可能會(huì)有所幫助，也可以使用鹽水噴霧劑和漱口水以及唾液替代品。

3.3口腔黏膜炎的預(yù)防 結(jié)合本研究中納入的文獻(xiàn)，口腔黏膜炎的預(yù)防集中在藥物和冷療。關(guān)于藥物預(yù)防口腔黏膜炎，國(guó)外文獻(xiàn)不建議接受造血干細(xì)胞移植的患者使用GM-CSF預(yù)防口腔黏膜炎[13, 16, 21]， 國(guó)內(nèi)研究表明，GM-CSF漱口液對(duì)異基因HSCT患者口腔黏膜炎有顯著的治療效果，可以明顯促進(jìn)口腔潰瘍的愈合[31]，但國(guó)內(nèi)的研究還需要大樣本、多中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。當(dāng)患者接受自體造血干細(xì)胞移植前的高劑量馬法蘭或聯(lián)合全身治療時(shí)，建議使用口腔冷凍療法預(yù)防口腔黏膜炎，通常在馬法蘭靜脈滴注的前、中、后時(shí)間口腔含服冰塊或者冰水。

關(guān)于冷療預(yù)防口腔黏膜炎，MASCC指南[13]認(rèn)為冷凍療法導(dǎo)致淺表血管收縮，從而限制了細(xì)胞毒性藥物向口腔組織的遞送并減少了對(duì)口腔黏膜的損害。暫時(shí)沒(méi)有相關(guān)報(bào)道指出口服冷凍療法有嚴(yán)重不良反應(yīng)[17]，但是長(zhǎng)時(shí)間的口腔冷療，會(huì)引起患者寒顫、口麻、頭痛等不適，從而影響患者在造血干細(xì)胞移植期間口腔冷療的依從性。關(guān)于冷療時(shí)長(zhǎng)，國(guó)外一項(xiàng)RCT證實(shí)，2 h的口服冷凍治療與6 h方案一樣有效[32]。另一項(xiàng)RCT也指出，2 h與7 h的口服冷凍療法在預(yù)防口腔黏膜炎方面一樣有效[33]。國(guó)內(nèi)對(duì)于冷療時(shí)長(zhǎng)尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持,有待進(jìn)一步研究。

3.4口腔黏膜炎的治療 在接受造血干細(xì)胞移植期間，口腔黏膜炎的所有治療計(jì)劃都應(yīng)根據(jù)口腔損傷的分級(jí)和患者主訴。針對(duì)輕度或中度口腔黏膜炎，一旦發(fā)現(xiàn)患者口腔黏膜損傷，增加患者漱口的頻率，保持患者口腔的濕潤(rùn)與清潔；檢查口腔感染，并適當(dāng)治療，必要時(shí)應(yīng)復(fù)查局部或全身感染情況；評(píng)估患者飲食，避免食用引起不適的食物；監(jiān)測(cè)患者出現(xiàn)的吞咽問(wèn)題、營(yíng)養(yǎng)不良和體重減輕，并向患者提供飲食建議。確?；颊呓邮艹浞值逆?zhèn)痛治療，包括局部和全身鎮(zhèn)痛，如撲熱息痛、可待因、嗎啡漱口水和利多卡因等，應(yīng)向患者提供有可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)的教育。針對(duì)重度口腔黏膜炎，除上述評(píng)估和措施外，還應(yīng)根據(jù)患者的需要增加鎮(zhèn)痛藥的劑量；增加患者的營(yíng)養(yǎng)支持；增加患者口腔護(hù)理及漱口頻率。BMJ建議接受造血干細(xì)胞移植的患者使用階梯止痛法治療口腔黏膜炎導(dǎo)致的急性疼痛，使用嗎啡鎮(zhèn)痛泵治療重度口腔黏膜炎導(dǎo)致的疼痛。

光照療法的作用機(jī)制尚未被證實(shí)，但光照具有抗炎作用，可以促進(jìn)口腔組織愈合[20]。一旦選擇了某種光照治療模式，就應(yīng)該遵循該模式，不應(yīng)隨意更換參數(shù)。鑒于光組織相互作用的復(fù)雜性以及對(duì)每種光照療法的確切作用和貢獻(xiàn)的不完全了解，互換這些參數(shù)可能不會(huì)達(dá)到已證明的臨床療效，并且可能會(huì)影響臨床安全性。

4 小結(jié)

本研究通過(guò)對(duì)近5年國(guó)內(nèi)外成人接受造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎護(hù)理的相關(guān)證據(jù)進(jìn)行最佳證據(jù)匯總，為醫(yī)護(hù)人員提供造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎護(hù)理循證依據(jù)。但本研究納入文獻(xiàn)以英文文獻(xiàn)為主，臨床工作者可結(jié)合臨床實(shí)際情況選擇性地應(yīng)用證據(jù)。今后的研究可對(duì)證據(jù)進(jìn)行調(diào)整、完善、補(bǔ)充，以更有效、更安全地防治成人造血干細(xì)胞移植后口腔黏膜炎。