順鉑熱化療灌注聯(lián)合肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)治療肝癌的遠(yuǎn)期療效及對(duì)腫瘤細(xì)胞因子水平的影響

薄 龍

（阜新市中心醫(yī)院介入血管<神經(jīng)>外科，遼寧 阜新 123000）

肝癌（liver cancer）是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一，其早期癥狀多不明顯，多數(shù)患者在就診時(shí)已處于中晚期階段，易錯(cuò)失手術(shù)時(shí)機(jī)，進(jìn)而轉(zhuǎn)入化療階段[1]。肝動(dòng)脈灌注化療栓塞術(shù)（TACE）是現(xiàn)階段肝癌患者的主要治療方式，可通過(guò)腫瘤血供的阻斷及治療，抑制病癥的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移[2]。但單一TACE 治療往往無(wú)法達(dá)到理想的抗腫瘤效果，故考慮與其他方案進(jìn)行聯(lián)合治療[3]。熱化療灌注是近年來(lái)廣泛應(yīng)用的新型治療方式，可同時(shí)利用熱療效應(yīng)及化療藥物的毒性作用，進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤療效[4]，其中以順鉑等藥物最為常用。本研究主要觀察順鉑熱化療灌注聯(lián)合TACE 對(duì)肝癌患者遠(yuǎn)期療效及腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年5 月-2020 年5 月遼寧省阜新市中心醫(yī)院收治的80 例肝癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組40 例。對(duì)照組男24 例，女16 例；年齡38～72 歲，平均年齡（62.84±5.92）歲；TNM 分期：Ⅲ期29 例，Ⅳ期11 例；肝功能Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)16 例，B 級(jí)15例，C 級(jí)9 例。觀察組男26 例，女14 例；年齡38～73歲，平均年齡（62.76±6.11）歲；TNM 分期：Ⅲ期30例，Ⅳ期10 例；肝功能Child-Pugh 分級(jí)：A 級(jí)18例，B 級(jí)15 例，C 級(jí)7 例。兩組性別、年齡、TNM 分期、肝功能Child-Pugh 分級(jí)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為肝癌；②TNM 分期為Ⅲ～Ⅳ期；③無(wú)TACE 手術(shù)禁忌。排除標(biāo)準(zhǔn)：①預(yù)期生存時(shí)間＜6 個(gè)月；②合并肝腎功能障礙及免疫功能抑制者；③合并其他惡性腫瘤疾病者；④化療不耐受者；⑤無(wú)法配合隨訪(fǎng)管理者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組 采用TACE 治療：術(shù)前行肝動(dòng)脈血管造影檢查，明確病灶位置、大小、數(shù)量以及供血情況后，于局部麻醉下進(jìn)行皮下穿刺，取5F-RH 導(dǎo)管行超選擇栓塞治療，將其插入腫瘤供血?jiǎng)用}位置后緩慢注入栓塞劑。栓塞劑組成：15 mg/m2吡柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10930106，規(guī)格：20 mg）+10 mg/m2羥基喜樹(shù)堿（湖南美羅銀河生化制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030251，規(guī)格：5 mg）+碘化油（煙臺(tái)魯銀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022398，規(guī)格：10 ml）。碘化油劑量需依據(jù)實(shí)際病情選擇，灌注時(shí)間控制在20 min 內(nèi)，造影確認(rèn)動(dòng)脈閉塞后，拔出導(dǎo)管，1 次/周，持續(xù)治療8 周。

1.3.2 觀察組 于TACE 治療前優(yōu)先給予順鉑熱化療灌注治療：置入導(dǎo)尿管將膀胱內(nèi)尿液排出，隨后取25 mg順鉑（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040813，規(guī)格：6 ml∶30 mg）置入100 ml 生理鹽水中，通過(guò)腫瘤射頻熱療機(jī)（深圳先科醫(yī)療設(shè)備有限公司，SR1000 型）進(jìn)行腹腔灌注治療，溫度控制在24 ℃～43 ℃，時(shí)間為45～90 min，1 次/周，持續(xù)治療8 周。

1.4 觀察指標(biāo) 比較兩組近期療效、術(shù)后不良反應(yīng)（腸胃道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高）、腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子指標(biāo)[血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、低氧誘導(dǎo)因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）、可溶性白細(xì)胞介素2 受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）]、遠(yuǎn)期療效。近期療效：于治療結(jié)束后，參考實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[5]進(jìn)行評(píng)定，其中完全緩解為目標(biāo)病灶完消失；部分緩解為目標(biāo)病灶直徑總和低于基線(xiàn)≥30%；疾病進(jìn)展為以本次靶病灶直徑之和的最小值為參照，直徑和相對(duì)增加≥20%，且直徑和絕對(duì)值增加≥5 mm；疾病穩(wěn)定為介于部分緩解與疾病進(jìn)展之間。客觀緩解率=（完全緩解＋部分緩解）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組近期療效比較[n（%)]

2.2 兩組腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平比較 兩組治療后VEGF、HIF-2α、sIL-2R 水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（，ng/L）

表2 兩組腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平比較（，ng/L）

2.3 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組腸胃道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（%）]

2.4 兩組遠(yuǎn)期療效比較 隨訪(fǎng)1 年后，觀察組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，總生存率高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組遠(yuǎn)期療效比較[n（%），]

表4 兩組遠(yuǎn)期療效比較[n（%），]

3 討論

研究表明[6]，TACE 介入治療肝癌效果顯著，該方案可通過(guò)供血?jiǎng)用}的靶向治療與阻斷，控制腫瘤細(xì)胞的增殖與擴(kuò)散，有利于延長(zhǎng)癌癥患者的生存期，現(xiàn)已被納入肝癌姑息治療的一線(xiàn)方案中。但隨著該方案的廣泛開(kāi)展，研究發(fā)現(xiàn)[7，8]，TACE 阻斷肝動(dòng)脈的同時(shí)，其潛在側(cè)支循環(huán)也逐漸生成，可繼續(xù)為病癥供血，進(jìn)而影響腫瘤治療效果。此外，TACE 對(duì)肝臟實(shí)質(zhì)深處病灶的殺傷程度較低，藥物往往難以到達(dá)靶向治療部位，不僅影響TACE 的治療效果，且易增加患者肝損傷程度[9]。熱化療灌注是結(jié)合熱療與化療的新型治療方式，可利用加溫條件提高腫瘤細(xì)胞的缺氧敏感性，通過(guò)低氧狀態(tài)阻斷細(xì)胞的有絲分裂；同時(shí)，其可將化療藥物直接輸送至靶動(dòng)脈內(nèi)，充分發(fā)揮其藥效作用，提高抗腫瘤效果[10，11]。順鉑是該方案的常用化療藥物，其藥效與高溫具有良好的協(xié)同作用[12]，將順鉑熱化療灌注與TACE 聯(lián)合應(yīng)用于肝癌治療中，可有效發(fā)揮化療及栓塞的治療特點(diǎn)，增強(qiáng)療效。

本研究結(jié)果顯示，觀察組客觀緩解率高于對(duì)照組（P＜0.05），與杜鋒等[13]研究結(jié)果較為一致，提示順鉑熱化療灌注聯(lián)合TACE 治療肝癌療效確切，可促進(jìn)其腫瘤控制效果的提升。兩組腸胃道反應(yīng)、骨髓抑制、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可見(jiàn)聯(lián)合方案不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率，這是由于順鉑熱化療灌注的藥物注射量普遍較少，其對(duì)機(jī)體消化道及器官的毒副影響較小有關(guān)[14]。研究表明[15，16]，VEGF、HIF-2α、sIL-2R 表達(dá)水平的上調(diào)，與肝癌疾病的發(fā)生及進(jìn)展密切相關(guān)。VEGF 是一種促腫瘤血管生成物，HIF-2α 則屬于腫瘤細(xì)胞缺氧調(diào)節(jié)因子，而sIL-2R 是反映淋巴細(xì)胞活性的關(guān)鍵指標(biāo)，以上指標(biāo)水平可隨著淋巴轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的升高而上升，其表達(dá)水平的下調(diào)已成為肺癌治療的重要靶點(diǎn)。本研究中兩組治療后VEGF、HIF-2α、sIL-2R 水平均低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05），表明聯(lián)合方案可進(jìn)一步降低體內(nèi)VEGF、HIF-2α、sIL-2R 表達(dá)，有利于腫瘤病情的控制，分析原因?yàn)轫樸K熱灌注化療可通過(guò)血管的加溫處理，促使組織熱量的聚集，有助于腫瘤組織的選擇性治療，大大減少了鄰近正常組織的損傷；同時(shí)，加熱后藥物可直接輸送至靶動(dòng)脈內(nèi)，充分保證了靶區(qū)內(nèi)化療藥物的治療濃度及停留時(shí)間，進(jìn)而增強(qiáng)了血清中VEGF、HIF-2α、sIL-2R 表達(dá)的抑制作用，有利于整體療效的提高。觀察組隨訪(fǎng)1 年后的復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，總生存率高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間長(zhǎng)于對(duì)照組（P＜0.05），提示順鉑熱化療灌注聯(lián)合TACE 方案可有效改善肝癌患者的遠(yuǎn)期療效，對(duì)其預(yù)后生存時(shí)間的延長(zhǎng)具有積極作用。

綜上所述，順鉑熱化療灌注聯(lián)合TACE 可提升肝癌患者的腫瘤控制效果，進(jìn)一步降低腫瘤相關(guān)細(xì)胞因子水平的表達(dá)，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生幾率，遠(yuǎn)期療效理想。