淋巴細(xì)胞亞群與系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者發(fā)生感染的相關(guān)性

盧 慧，錢 龍

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，安徽 合肥 230601）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者由于體內(nèi)免疫系統(tǒng)缺陷，易發(fā)生感染。糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑是目前SLE 的主要治療手段，可以殺傷或抑制免疫活性細(xì)胞，尤其是淋巴細(xì)胞，在控制病情的同時也降低了患者的免疫防御功能，進而增加了感染的風(fēng)險。據(jù)以往資料統(tǒng)計顯示[1，2]，感染是SLE 患者死亡的主要原因之一。在控制疾病活動的同時避免嚴(yán)重感染的發(fā)生，是目前臨床治療的難點。本研究對安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015 年6月-2021 年1 月收治的193 例SLE 患者臨床資料進行回顧性分析，通過總結(jié)SLE 患者的感染情況，分析其感染與外周淋巴細(xì)胞亞群的關(guān)系，旨在為臨床早期判斷感染風(fēng)險并加強干預(yù)，從而降低狼瘡患者的死亡率提供理論依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2015 年6 月-2021 年1 月收治的193 例SLE 患者（共住院434 例次），所有SLE 患者均符合1997 年美國風(fēng)濕病學(xué)會SLE 診斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)SLE 疾病活動指數(shù)（SLEDAI）評價SLE 疾病嚴(yán)重程度。納入標(biāo)準(zhǔn)：SLE 患者無論性別、疾病持續(xù)時間和嚴(yán)重程度、治療經(jīng)驗以及是否存在感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有惡性疾病的SLE 患者；②感染HIV 的SLE 患者；③有其他自身免疫性疾病史的SLE 患者；④妊娠期。感染判定標(biāo)準(zhǔn)：通過詢問病史、體格檢查和相關(guān)輔助檢查明確是否合并感染。若患者連續(xù)3 d 出現(xiàn)非疾病活動性所致的發(fā)熱且抗感染治療有效者，或存在相應(yīng)感染臨床癥狀、體征以及相關(guān)輔助檢查結(jié)果，或血、尿及痰等標(biāo)本培養(yǎng)出病原微生物的患者均視為感染，感染者記錄感染部位、病原體類型。將納入的研究對象按上述標(biāo)準(zhǔn)分為感染組150 例次和非感染組283 例次。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、狼瘡活動度評分、T 細(xì)胞亞群、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、補體C4、中性粒細(xì)胞絕對值、淋巴細(xì)胞絕對值、CRP 水平，感染組記錄感染部位、病原體類型。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 26.0 處理數(shù)據(jù)，計數(shù)資料用（n）表示，采用χ2檢驗，計量資料以[M（P25，P75）]表示，若符合正態(tài)分布采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布采用曼-惠特尼秩和檢驗。多元Logistic 回歸分析感染危險因素，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 在收集的193 例SLE 患者（共住院434 例次）中，共101 例患者人發(fā)生150 次感染。兩組性別、初診/復(fù)診、SLE 病程持續(xù)時間、SLEDAL 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；感染組年齡高于非感染組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。感染組患者主要感染部位依次為肺部52 例次（34.70%）、上呼吸道38 例次（25.30%）、泌尿系35 例次（23.30%）、皮膚軟組織20 例次（13.30%）、血液10 例次（6.70%）、胃腸道5 例次（3.30%）、生殖道4 例次（2.70%），以及腹腔、脊髓、蝶竇感染各1 例次（0.70%）。其中，有17 例次（11.30%）為多部位感染。感染的病原菌主要有革蘭陽性球菌38 例次（25.30%）、革蘭氏陰性桿菌35 例次（23.30%），革蘭氏陰性桿菌主要有大腸埃希菌21 例次（14.00%）、肺炎克雷伯菌2 例次（1.30%）、陰溝腸桿菌2 例次（1.30%）等，也可見革蘭陽性球菌與革蘭氏陰性桿菌混合感染、真菌、細(xì)菌與真菌混合感染、病毒、支原體及寄生蟲感染。

表1 兩組一般情況比較[n，M（P25，P75）]

2.2 兩組淋巴細(xì)胞亞群的比較 感染組CD4+T 細(xì)胞、CD8+T 細(xì)胞、總T 細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞水平低于非感染組（P＜0.05）；兩組CD4+/CD8+比值、NK 細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組淋巴細(xì)胞亞群比較[M（P25，P75）]

2.3 兩組補體C3、C4、IgG 水平比較 兩組補體C3、C4、IgG 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組補體C3、C4、IgG 水平比較[M（P25，P75）]

2.4 兩組淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP 水平比較 感染組淋巴細(xì)胞水平低于非感染組，中性粒細(xì)胞、CRP 水平高于非感染組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP 水平比較[M（P25，P75）]

2.5 SLE 發(fā)生感染的危險因素分析 多因素分析得出，CD4+T 細(xì)胞絕對值、CD8+T 細(xì)胞絕對值水平的減少是狼瘡發(fā)生感染的危險因素，見表5。

表5 SLE 發(fā)生感染的多因素危險因素分析

3 討論

SLE 患者機體免疫紊亂的特征是T 淋巴細(xì)胞功能失調(diào)，不能抑制CD4+T 細(xì)胞，導(dǎo)致B 淋巴細(xì)胞多克隆活化，激活補體產(chǎn)生大量的自身抗體，形成免疫復(fù)合物沉積于組織和器官中，進而引起多組織、多器官免疫炎性損傷[3]，也可通過直接的神經(jīng)元損傷、腦血管損傷影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。由于疾病自身的病理生理機制和激素、免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，對SLE 患者免疫系統(tǒng)內(nèi)的巨噬細(xì)胞和多核細(xì)胞的趨化功能和吞噬功能造成一定的抑制，降低患者免疫系統(tǒng)功能，使得T 細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒素作用減弱，從而增加了感染的風(fēng)險[5]。有研究表明[6，7]，高齡、SLEDAI評分高、狼瘡涉及臟器增加（或心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)受累）、激素用量（≥50 mg）、使用免疫抑制劑，為SLE 發(fā)生細(xì)菌感染的獨立危險因素。感染成為近些年導(dǎo)致SLE 患者死亡的主要原因[8]。病程長、年老體弱的SLE 患者更易發(fā)生感染[9]。

根據(jù)以往的研究認(rèn)為，外周血CD4+T 淋巴細(xì)胞、CD4+/CD8+比值在SLE 病情活動時也出現(xiàn)下降，但在SLE 合并感染患者中下降更顯著[10]，CD4+T 淋巴細(xì)胞在淋巴細(xì)胞減少的情況下對自身免疫反應(yīng)的產(chǎn)生起著關(guān)鍵作用[11]。CD4+輔助性T 細(xì)胞通過細(xì)胞因子的分泌來控制或改變免疫反應(yīng)[12]。輔助T 細(xì)胞（Th）通常為表達(dá)CD4+的T 細(xì)胞，包括Th1、Th2、Th17 等，共同調(diào)節(jié)機體的免疫應(yīng)答反應(yīng)[13，14]。有研究表明狼瘡活動期外周T 淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的表達(dá)水平低于非活動期[15]。Wu L 等[16]的一項研究表明，SLE 感染患者的CD4+T 細(xì)胞數(shù)量、CD4+/CD8+比值、IgG 水平均低于未感染的SLE 患者。本研究中SLE 感染患者的CD4+T 細(xì)胞絕對值、CD8+T 細(xì)胞絕對值以及總T 細(xì)胞絕對值水平均低于SLE 非感染患者。但SLE 感染患者的CD4+/CD8+比值、NK 細(xì)胞水平與非感染患者無明顯差異，這與Wu L 等[16]研究成果不同。研究發(fā)現(xiàn)[17]，SLE 合并肺部感染組CD4+T 細(xì)胞減少，CD8+細(xì)胞增加，CD4+/CD8+比值明顯下降。譚雨亭等[18]的研究認(rèn)為，較低的T 淋巴細(xì)胞計數(shù)是SLE 患者發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染的危險因素。具體仍有待于更多的研究證實。

補體C3 和補體C4 在血清中的含量高于其他補體分子，二者在完成補體系統(tǒng)的多種功能中具有十分重要的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，低水平的補體C3 是SLE 患者嚴(yán)重感染發(fā)展的獨立危險因素[19]，SLE 疾病活動和感染時補體C3、C4 水平呈低表達(dá)，補體C3、C4 水平變化對SLE 病情活動和感染具有重要反映價值[20]。免疫球蛋白是清除機體壞死細(xì)胞，維持人體正常代謝與血液循環(huán)的重要因子，已有研究證實其與SLE 發(fā)病有關(guān)[21]。而本研究結(jié)果顯示感染組患者的補體C3、C4，IgG 水平與非感染患者差異很小，與上述研究結(jié)果并不一致。目前有學(xué)者認(rèn)為[22]，監(jiān)測免疫球蛋白水平可以評估狼瘡腎炎的疾病活動度。此外，SLE 感染患者的B 淋巴細(xì)胞和總的淋巴細(xì)胞絕對值也低于SLE 非感染患者。Ng WL 等[23]研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞減少是SLE 早期患者主要感染的重要危險因素。出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少的SLE 患者應(yīng)密切監(jiān)測感染并發(fā)癥的發(fā)生。另有研究表明[24,25]，淋巴細(xì)胞減少是SLE 患者侵襲性真菌感染的危險因素，還有學(xué)者將B 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少納入預(yù)測狼瘡患者感染的指標(biāo)中。SLE 淋巴減少的發(fā)病機制尚不清楚，可能與RNA 結(jié)合蛋白絲氨酸富含精氨酸剪接因子1（SRSF 1）表達(dá)降低有關(guān)[26]。本研究發(fā)現(xiàn)SLE感染患者的中性粒細(xì)胞、CRP 高于SLE 非感染患者。CRP 水平增高提示體內(nèi)可能存在較為強烈的炎癥反應(yīng)，故可用于感染性疾病和自身免疫性疾病的診斷和嚴(yán)重程度的評估[27]。單純SLE 患者血清CRP水平多正常或輕度升高，血清CRP 與狼瘡疾病活動度無關(guān)。然而，SLE 合并感染時其血清CRP 水平則可以顯著升高，故CRP 可以作為臨床鑒別狼瘡活動抑或感染的指標(biāo)之一[28]。還有研究證明發(fā)生嚴(yán)重感染的SLE 患者的CRP 水平顯著增高，但CRP 水平與狼瘡活動的相關(guān)性并不明顯[29]。

綜上所述，SLE 患者的CD4+T 細(xì)胞絕對值、CD8+T 細(xì)胞絕對值、總T 細(xì)胞絕對值水平在發(fā)生感染時下降顯著，中性粒細(xì)胞、CRP 水平則明顯升高，尤其當(dāng)CD4+T 細(xì)胞絕對值、CD8+T 細(xì)胞絕對值水平減少時，應(yīng)考慮其感染的風(fēng)險。