阿奇霉素和紅霉素治療0-3 個(gè)月嬰兒百日咳及類百日咳綜合征的綜合評(píng)價(jià)研究

萬(wàn)慕湲，徐晗，李嵐

江西省兒童醫(yī)院，江西 南昌 330000

百日咳是一種傳染性呼吸系統(tǒng)疾病，由鮑特菌 引起，一般起病急、病情重、進(jìn)展快，常表現(xiàn)為反復(fù)劇烈咳嗽，可持續(xù)1～2 月甚至更長(zhǎng)時(shí)間。百日咳是導(dǎo)致全球嬰幼兒死亡率升高的主要因素之一［1］，而接種百日咳疫苗是預(yù)防百日咳感染的最有效措施［2］，但我國(guó)百日咳疫苗接種以3 個(gè)月以上嬰兒為主，3 個(gè)月以下小嬰兒感染百日咳后，通常不會(huì)出現(xiàn)典型的痙攣性咳嗽，但大多臨床癥狀較重，且易出現(xiàn)并發(fā)癥，如肺炎、百日咳腦病等，而小兒百日咳的早期確診相對(duì)較難，僅參考臨床癥狀易誤診為其他感染性疾?。?］，在兒科的臨床診療中，3 個(gè)月以內(nèi)小嬰兒百日咳的檢測(cè)方法尚未明確［4］，易延誤最佳治療時(shí)機(jī)，所以在高度懷疑百日咳及類百日咳綜合征、并出現(xiàn)早期癥狀時(shí)，有必要盡快選擇大環(huán)內(nèi)酯類藥物進(jìn)行治療［5］。對(duì)嬰兒來說，相對(duì)比較安全的大環(huán)內(nèi)酯類藥物為阿奇霉素和紅霉素，但在實(shí)際治療過程中，卻面臨著藥物選擇困難，很多臨床醫(yī)生對(duì)這兩種藥物的安全性、有效性及適宜性等方面也存在著不同見解，因此本研究通過對(duì)這兩種藥物進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以期進(jìn)一步完善兒童早期百日咳的臨床用藥指導(dǎo)，為兒科臨床用藥提供一定的參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2020 年1 月至2021 年12 月江西省兒童醫(yī)院收治的60 例0～3 個(gè)月百日咳或類百日咳綜合征患兒的臨床資料，根據(jù)治療方案的不同分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，各30 例。本研究確?；純弘[私未泄露給研究外人員，且經(jīng)江西省兒童醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理編號(hào)：20220152）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）診斷為百日咳或類百日咳綜合征，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［6］；（2）未接種過百白破疫苗；（3）所有患兒經(jīng)評(píng)估后均有使用阿奇霉素或紅霉素治療的指征。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）免疫功能缺陷疾病、先天性心臟病患兒及新生兒；（2）嚴(yán)重肝腎功能障礙者；（3）對(duì)阿奇霉素和（或）紅霉素過敏者；（4）患兒家屬依從性差，不能按時(shí)、按量予以患兒服藥者。

1.2 方法

兩組患兒均已進(jìn)入百日咳的痙咳期，予以常規(guī)治療，包括低流量吸氧、平喘解痙、化痰等。試驗(yàn)組在常規(guī)治療上給予阿奇霉素干混懸劑（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960112，規(guī)格：0.1 g），溫開水沖服，10 mg·kg-1·d-1，一次頓服，3～5 d為1 個(gè)療程。對(duì)照組在常規(guī)治療上給予環(huán)酯紅霉素干混懸劑［澳美制藥（海南）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090269，規(guī)格：0.15 g］，30 mg·kg-1·d-1，2 次/d，7～14 d 為1 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 由于絕大多數(shù)患兒治療1 個(gè)療程即可，兩組給予治療1 個(gè)療程后，進(jìn)行療效評(píng)估，癥狀及體征消失為痊愈，癥狀及體征明顯改善為顯效，癥狀及體征有好轉(zhuǎn)為有效，癥狀及體征無(wú)改善為無(wú)效?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 癥狀改善 統(tǒng)計(jì)并比較兩組患兒的呼吸困難持續(xù)時(shí)間、痙咳消失時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間。

1.3.3 炎性因子 分別于治療前及療程最后1 天，清晨采集患兒空腹靜脈血3 mL，靜置后離心，再提取上層血清，檢測(cè)血清中超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-4（IL-4）、白介素-6（IL-6）水平，并記錄數(shù)值。

1.3.4 臨床安全性 （1）記錄比較兩組患兒的不良反應(yīng)及發(fā)生率，包括腹瀉腹痛、惡心嘔吐、胸痛、皮疹等。（2）比較兩藥在兒童相關(guān)信息在說明書的完整程度等指標(biāo)，包括兒童具體用法用量、相關(guān)不良反應(yīng)、相關(guān)注意事項(xiàng)、禁忌、藥物過量、藥代動(dòng)力學(xué)等。

1.3.5 藥品適宜性評(píng)價(jià)指標(biāo) 主要包括兩方面，分別是藥品商品適宜性及藥品使用適宜性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk 正態(tài)性檢驗(yàn)，呈正態(tài)分布，以表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒一般資料比較

治療前，兩組患兒的一般資料，在性別、是否足月、年齡、病程、身長(zhǎng)、體重、頭圍方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組患兒臨床療效比較

治療后，試驗(yàn)組總有效率為96.67%，對(duì)照組為80.00%，試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［例（%）］

2.3 兩組患兒癥狀改善時(shí)間比較

經(jīng)比較發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組患兒的呼吸困難持續(xù)時(shí)間、咳嗽次數(shù)、咳嗽持續(xù)時(shí)間均明顯少于對(duì)照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組癥狀改善時(shí)間的比較（） d

表3 兩組癥狀改善時(shí)間的比較（） d

2.4 兩組患兒炎性因子水平比較

治療前，兩組患兒炎性因子水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患兒血清中hs-CRP、IL-4、IL-6 水平均低于治療前，且試驗(yàn)組顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組炎性因子指標(biāo)的比較（）

表4 兩組炎性因子指標(biāo)的比較（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.5 臨床安全性

2.5.1 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較 試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%，而對(duì)照組為13.33%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)的比較［例（%）］

2.5.2 兒童相關(guān)信息完整度比較 比較兩種藥物說明書中兒童相關(guān)信息的完整程度，見表6。

表6 藥物說明書中兒童相關(guān)信息完整度比較

2.6 兩藥的適宜性評(píng)價(jià)

適宜性可分為商品適宜性及使用適宜性，根據(jù)各指標(biāo)的來源評(píng)價(jià)兩藥的適宜性。見表7 和表8。

表7 阿奇霉素干混懸劑及環(huán)酯紅霉素干混懸劑的商品適宜性比較

表8 阿奇霉素干混懸劑及環(huán)酯紅霉素干混懸劑的使用適宜性比較

3 討論

百日咳的典型臨床癥狀為陣發(fā)性痙攣性咳嗽并伴吸氣“雞鳴”樣回聲，病程可長(zhǎng)達(dá)數(shù)月，具有普遍感染性［7］，即任何年齡均易感。國(guó)外有學(xué)者發(fā)現(xiàn)［8］，在發(fā)達(dá)國(guó)家，由百日咳鮑特菌引起的死亡大多發(fā)生在嬰兒身上。由于鮑特菌隱匿性較高，百日咳早期確診難度大，臨床上常診斷為類百日咳綜合征［9］。治療百日咳或類百日咳綜合征的首選藥物為大環(huán)內(nèi)酯類，臨床上以使用阿奇霉素、紅霉素居多，但兩藥的說明書上均沒有6 個(gè)月以下嬰兒的用藥說明。有研究［10］顯示，當(dāng)3 個(gè)月以下小嬰兒與罹患可疑咳嗽成人有密切接觸史，并且已出現(xiàn)感染癥狀時(shí),建議盡早使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，可有效縮短病程，降低出現(xiàn)肺炎、百日咳腦病等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)［11］。

本研究顯示，試驗(yàn)組的總有效率及臨床癥狀改善時(shí)間方面均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）,提示用阿奇霉素治療百日咳或類百日咳綜合征痙咳期的效果會(huì)更好，改善癥狀時(shí)間較快，優(yōu)于環(huán)酯紅霉素。研究［12-13］發(fā)現(xiàn)，在百日咳或類百日咳綜合征的進(jìn)展過程中，免疫系統(tǒng)損傷是機(jī)體感染的病理改變之一。當(dāng)機(jī)體感染鮑特菌后，可引起全身免疫性反應(yīng)［14］，導(dǎo)致免疫功能紊亂，致使hs-CRP、IL-4 及IL-6 被激活、釋放，引起血清中炎性因子水平上升，同時(shí)，還可誘發(fā)其他并發(fā)癥。觀察本研究結(jié)果可知，治療后試驗(yàn)組患者血清中hs-CRP、IL-4、IL-6 水平水平均明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），證實(shí)了阿奇霉素在改善炎癥反應(yīng)方面優(yōu)于紅霉素。余志屏等［15］在研究報(bào)告中指出，分別使用環(huán)酯紅霉素干混懸劑、阿奇霉素干混懸劑治療兒童輕癥肺炎，療效明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率低,與本研究結(jié)果類似。

本研究比較兩種藥物說明書在兒童相關(guān)信息方面的完整程度時(shí)發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素干混懸劑說明書在用法用量、不良反應(yīng)、注意事項(xiàng)及藥代動(dòng)力學(xué)方面都有兒童相關(guān)信息的介紹，且用法用量上較詳細(xì)，按體重來區(qū)分用量且每天只需要用藥一次，患兒家屬的用藥依從性較高；不良反應(yīng)方面，羅列了兒童在不同病種情況下可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)；注意事項(xiàng)方面，提示可能造成嬰兒肥厚性幽門狹窄的風(fēng)險(xiǎn)；另外，還有特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)介紹。環(huán)酯紅霉素干混懸劑的用法用量也是按體重給藥，但其他方面的介紹都比較籠統(tǒng)，因此在臨床選藥方面，阿奇霉素干混懸劑說明書兒童相關(guān)信息比較全面，更有利于醫(yī)生合理用藥［16-17］。

此外，本研究還增加了綜合評(píng)價(jià)里的藥品適宜性的比較，根據(jù)兒童藥品評(píng)價(jià)指南［18］可知，適宜性是綜合評(píng)價(jià)里衡量?jī)和幤放R床使用情況的重要維度，適宜性評(píng)價(jià)是指運(yùn)用藥物流行病學(xué)等技術(shù)手段和統(tǒng)計(jì)方法對(duì)藥品及其臨床使用的可利用度進(jìn)行科學(xué)評(píng)估。通過比較發(fā)現(xiàn)，兩種藥物的適宜性基本都是符合指南要求的，但二者最大的區(qū)別就在于用法用量的詳細(xì)程度上，對(duì)于3 個(gè)月以內(nèi)的小嬰兒來說，都屬于超說明書用藥，但在百日咳及類百日咳綜合征中的治療中都是有效的［19-20］，因此適宜性上，阿奇霉素明顯優(yōu)于紅霉素。

綜上所述，使用阿奇霉素治療3 個(gè)月以內(nèi)百日咳及類百日咳綜合征患兒，可有效縮短病程、緩解炎癥反應(yīng)，療效確切、安全性高，可推廣。