吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期HER2 陽(yáng)性乳腺癌的效果及對(duì)腫瘤標(biāo)志物、無(wú)進(jìn)展生存期的影響

葉華斌

贛州市腫瘤醫(yī)院，江西 贛州 341000

乳腺癌作為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年 來(lái)在國(guó)內(nèi)呈高發(fā)趨勢(shì)。乳腺癌包括HER2 陽(yáng)性型、LuminalA 型、LuminalB 型及基底型等4 種亞型，其中20%左右患者為HER2 陽(yáng)性型［1］，與其他類(lèi)型乳腺癌相比，HER2 陽(yáng)性型侵襲性高，增殖快，生存期短，預(yù)后差，病情更加兇險(xiǎn)。在臨床中常使用拉帕替尼、曲妥珠單抗等抗HER2 靶向藥物結(jié)合化療等其他治療方式進(jìn)行治療，但由于部分患者對(duì)曲妥珠單抗存在耐藥性，以及拉帕替尼、曲妥珠單抗等藥物副作用大等情況［2］，仍存在部分患者治療效果不理想。吡咯替尼是一種不可逆的雙重酪氨酸激酶抑制劑，由于其作用機(jī)制與曲妥珠單抗及拉帕替尼等藥物相比具有不同之處［3］，對(duì)于曲妥珠單抗具有耐藥性的部分患者仍適用，作用機(jī)制更確切；卡培他濱作為氟尿嘧啶衍生物，對(duì)于腫瘤治療同樣具有較好效果。本研究應(yīng)用吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療晚期HER2 陽(yáng)性乳腺癌，觀(guān)察其治療效果及對(duì)患者腫瘤標(biāo)志物、無(wú)進(jìn)展生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年1 月至2020 年1 月贛州市腫瘤醫(yī)院收入初治后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移晚期HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者80 例，所有患者均隨訪(fǎng)1 年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)證實(shí)為乳腺癌晚期，且熒光原位雜交（FISH）監(jiān)測(cè)或免疫組織化學(xué)檢查確認(rèn)為HER-2 陽(yáng)性，激素受體ER、PR 陰性或陽(yáng)性均可；（2）心臟、肝臟、腎臟等各器官功能正常；（3）年齡為20～55 歲；（4）至少存在1 處可檢測(cè)病灶；（5）患者及近親屬均已知情且簽署知情同意書(shū)；（6）預(yù)計(jì)生存期≥1 年者；（7）初治后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移；（8）輔助及新輔助階段使用曲妥珠單抗。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）身體情況無(wú)法耐受化療者；（3）合并有嚴(yán)重心腦血管疾病或其他部位腫瘤者。按照奇偶分組法隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，其中觀(guān)察組40 例，均為女性；年齡（35.37±5.64）歲；TNM 分期：Ⅲ期28 例，Ⅳ期12 例；已接受的治療：圍手術(shù)期接受新輔助曲妥珠單抗治療；左側(cè)21 例，右側(cè)17 例，雙乳癌2 例；絕經(jīng)前26 例，絕經(jīng)后14 例；浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌25 例，黏液癌4 例，小葉癌11 例。對(duì)照組40 例，均為女性；年齡（35.21±5.38）歲；TNM 分期：Ⅲ期26 例，Ⅳ期14 例；已接受的治療：圍手術(shù)期接受新輔助曲妥珠單抗治療；左側(cè)23 例，右側(cè)16 例，雙乳癌1 例；絕經(jīng)前24 例，絕經(jīng)后16 例；浸潤(rùn)型導(dǎo)管癌26 例，黏液癌5 例，小葉癌9 例。兩組患者年齡、性別、TNM 分期、已接受的治療、發(fā)病位置等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)贛州市腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.2 方法

對(duì)照組患者應(yīng)用注射用曲妥珠單抗（上海羅氏制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180073，規(guī)格：440 mg/瓶）8 mg/kg+口服卡培他濱片（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143044，規(guī)格：0.5 g）治療，1.0 g/m2，分早晚2 次于餐后30 min 以水吞服，每連用14 d 需休息7 d,每個(gè)治療周期為21 d。觀(guān)察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上更換曲妥珠單抗為口服馬來(lái)酸吡咯替尼片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20180013，規(guī)格：80 mg）治療，每次400 mg，每日1 次，于餐后30 min 服下，每天需同一時(shí)間服藥，持續(xù)服用。兩組患者治療開(kāi)始后隨診觀(guān)察1 年。治療期間，醫(yī)生參考常見(jiàn)不良時(shí)間評(píng)價(jià)（CTCAE）標(biāo)準(zhǔn)，觀(guān)察患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

根據(jù)實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）［4］，由醫(yī)生在治療后對(duì)兩組患者臨床療效進(jìn)行評(píng)估，見(jiàn)表1。

表1 實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為首要終點(diǎn)，以客觀(guān)療效、不良反應(yīng)及疾病控制率為次要終點(diǎn)；由醫(yī)生根據(jù)國(guó)際癌癥組織通用不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)［5］，觀(guān)察患者有無(wú)可逆性胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、全身不良反應(yīng)及脫水、厭食等，并對(duì)毒副反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行記錄；于治療前后，取患者靜脈血，制作細(xì)胞懸液并分離淋巴細(xì)胞，利用流式細(xì)胞檢測(cè)儀，檢測(cè)CD3+，CD4+，CD8+，抽取患者靜脈血4 mL，分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)癌胚抗原（CEA）、癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA15-3）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS 18.0 軟件包統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，以χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以表示，以獨(dú)立樣本t進(jìn)行檢驗(yàn)，生存曲線(xiàn)以GraphPad Prism8 制作，通過(guò)Kaplan-Meier 曲線(xiàn)描述，組間生存期比較采取Breslow 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

觀(guān)察組客觀(guān)緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較［例（%）］

2.2 兩組患者PFS 比較

兩組中位PFS 均為9 個(gè)月，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.12，P=0.724)。

2.3 兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療后毒副反應(yīng)發(fā)生率比較［例（%）］

2.4 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞表達(dá)率比較

兩組患者治療前CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)率比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)率均大于同組治療前（P＜0.05），且觀(guān)察組大于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子比較（）

表4 兩組患者治療前后血清細(xì)胞因子比較（）

2.5 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療前CEA、CA15-3 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后CEA、CA15-3 均小于同組治療前（P＜0.05），且觀(guān)察組小于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 兩組患者治療前后CEA、CA15-3比較（）

表5 兩組患者治療前后CEA、CA15-3比較（）

3 討論

在晚期乳腺癌群體中，HER2 可通過(guò)影響細(xì)胞凋亡來(lái)影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，抑制HER2 過(guò)表達(dá)，降低腫瘤細(xì)胞侵襲力，是治療乳腺癌的靶點(diǎn)之一。本研究中兩組患者治療后ORR、DCR 小于同組治療前，且觀(guān)察組小于對(duì)照組；治療后CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)率均大于同組治療前（P＜0.05），且觀(guān)察組大于對(duì)照組；說(shuō)明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱及曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱均可有效抑制腫瘤細(xì)胞增殖，且吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱相比曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱抑制效果更顯著。HER 家族受體除HER2 外，還包括有HER1、HER3、HER4［6］，吡咯替尼通過(guò)與HER1、HER2、HER4 胞內(nèi)激酶區(qū)ATP 結(jié)合位點(diǎn)共價(jià)結(jié)合，來(lái)阻止HER家族同源或異源二聚體形成，抑制自身磷酸化，進(jìn)而阻斷下游信號(hào)通路的激活，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［7］。NK 細(xì)胞是一種廣譜殺傷細(xì)胞，對(duì)于腫瘤細(xì)胞具備高度毒性作用，在抑制腫瘤細(xì)胞增殖中占據(jù)重要部分［8］，因此，當(dāng)HER2 過(guò)表達(dá)受到抑制時(shí)，NK 細(xì)胞表達(dá)下降，而本研究結(jié)果正是佐證這一點(diǎn)，且NK 細(xì)胞在T 細(xì)胞亞群比例調(diào)節(jié)方面同樣發(fā)揮重要作用，是反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)［9］。CD4+/CD8+則反映機(jī)體淋巴系統(tǒng)功能狀態(tài)［10］，當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖過(guò)程中，產(chǎn)生免疫抑制因子來(lái)抑制CD4+的產(chǎn)生、同時(shí)誘導(dǎo)CD8+形成，從而致使機(jī)體免疫功能處于被抑制狀態(tài)，因此當(dāng)腫瘤細(xì)胞增殖受到抑制時(shí)，CD4+/CD8+比值升高，機(jī)體免疫水平得以恢復(fù)到正常狀態(tài)。因此，吡咯替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，可有效促進(jìn)患者CD4+/CD8+、NK、CD3+表達(dá)增高，而本研究結(jié)果可佐證這一觀(guān)點(diǎn)。

在腫瘤增殖期間，CA15-3 會(huì)在被裂解后進(jìn)入血液循環(huán)，從而隨病情的發(fā)展，CA15-3 水平會(huì)呈升高趨勢(shì)［11］，而CEA 則分別是反映腫瘤細(xì)胞增殖活力的敏感指標(biāo)與特異性抗原［12］，在本研究中，兩組患者治療后CEA、CA15-3 均小于同組治療前，且觀(guān)察組小于對(duì)照組，這說(shuō)明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱均可有效抑制腫瘤增殖，且吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱對(duì)腫瘤增殖抑制作用大于曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱。卡培他濱作為氟尿嘧啶衍生物，進(jìn)入人體后，在逐級(jí)酶聯(lián)反應(yīng)作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，再加上腫瘤細(xì)胞內(nèi)豐富的氟尿嘧啶酸化酶［13］，致使卡培他濱對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性殺傷；以及吡咯替尼對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用，促使患者CEA、CA15-3 水平明顯下降，患者腫瘤細(xì)胞得到有效抑制。

本研究出現(xiàn)毒副反應(yīng)主要以胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、頭痛及厭食等為主，然而在本研究中兩組患者PFS 及毒副反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這說(shuō)明吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱與曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱對(duì)患者PFS 及毒副反應(yīng)發(fā)生影響無(wú)明顯差異。初步推測(cè)是研究樣本量過(guò)少，隨訪(fǎng)時(shí)間過(guò)短。理論上講，腹瀉等毒副反應(yīng)可能與吡咯替尼阻斷HER 家族信號(hào)通路有關(guān)［14-15］，然而具體機(jī)制尚不明確，有待后續(xù)擴(kuò)大樣本量開(kāi)展多中心研究加以證實(shí)。

綜上所述，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱可有效抑制晚期HER2 陽(yáng)性乳腺癌患者腫瘤細(xì)胞增殖，加速病情康復(fù)，具有良好療效。