國(guó)內(nèi)外混懸劑質(zhì)量控制要求及建議

李雪，洪建文

(廣東省藥品檢驗(yàn)所，廣州 510663)

口服混懸劑系指難溶性固體原料藥物均勻分散在液體介質(zhì)中制成的供口服的混懸液體制劑。干混懸劑是將難溶性固體藥物加入適宜的輔料制成顆粒或直接混粉，加入分散介質(zhì)后分散相以微粒狀態(tài)分散于分散介質(zhì)中形成分散均勻的液體制劑，既解決了難溶性藥物的溶解問(wèn)題，又解決了液體制劑的穩(wěn)定性問(wèn)題。干混懸劑因其矯味、易服、易攜帶、穩(wěn)定、制備方便等優(yōu)點(diǎn)為國(guó)內(nèi)外藥劑工作者所喜好，尤其廣泛用于兒童。本文通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外藥典和國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品質(zhì)量情況的梳理分析，針對(duì)仿制混懸劑的質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工作提出參考意見(jiàn)和建議。

1 各國(guó)藥典中混懸劑的分類及相關(guān)規(guī)定

現(xiàn)行各國(guó)藥典(中國(guó)藥典、美國(guó)藥典、歐洲/英國(guó)藥典、日本藥局方)均收載了混懸劑，各國(guó)藥典中混懸劑的分類各不相同，且質(zhì)量控制的要點(diǎn)也不相同，本文對(duì)各國(guó)藥典干混懸劑進(jìn)行了逐一梳理。各國(guó)混懸劑制劑通則要求詳情見(jiàn)表1。

1.1 中國(guó)藥典中混懸劑的分類及相關(guān)規(guī)定

中國(guó)藥典中口服混懸劑系指難溶性固體原料藥物分散在液體介質(zhì)中制成的供口服的混懸液體制劑(通則0123)，包括混懸液、干混懸劑及濃混懸液；有單劑量包裝和多劑量包裝兩類。單劑量包裝的干混懸劑應(yīng)檢查裝量差異；多劑量包裝的口服混懸液和干混懸劑應(yīng)檢查最低裝量；干混懸劑應(yīng)檢查干燥失重，減失重量不得＞2.0%。另外口服混懸劑除另有規(guī)定外，應(yīng)檢查沉降體積比。

表1 各國(guó)混懸劑制劑通則要求

中國(guó)藥典收載了混懸顆粒(通則0104)，系指難溶性原料藥物與適宜輔料混合制成的顆粒劑，臨用前加水或與其他適宜的液體振搖即可分散成混懸液[3]。其應(yīng)符合顆粒劑(通則0104)項(xiàng)下的規(guī)定，應(yīng)檢查粒度。

1.2 美國(guó)藥典中混懸劑的分類及相關(guān)規(guī)定

美國(guó)藥典中混懸劑(＜1151＞Pharmaceutical dosage forms)系指固體顆粒分散在液相中的兩相制劑，包含混懸液和干混懸劑。制成混懸劑的藥物通常為難溶性原料藥，或?yàn)榱搜谖逗吞岣卟∪隧槕?yīng)性?；鞈覄┰谥苿└髡撓挛匆?guī)定與劑型相關(guān)的檢查項(xiàng)，但考慮到其在放置過(guò)程中會(huì)沉淀，可能會(huì)導(dǎo)致絮凝且攪拌后不能重新分散，采用觸變性來(lái)計(jì)算其沉淀的趨勢(shì)；且溫度的變化會(huì)導(dǎo)致分散相粒徑的變化，因此應(yīng)考察溫度的變化對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響。其規(guī)定多劑量包裝中應(yīng)加入抑菌劑[4]。

干混懸劑(Suspension for reconsitution)是固體粉末或顆?；旌衔?，在使用前需用水或其它稀釋劑稀釋。做成干混懸劑通常是由于原料藥的化學(xué)或物理穩(wěn)定性在效期內(nèi)無(wú)法達(dá)到要求，為了延長(zhǎng)效期制成干混懸劑，服用時(shí)需加分散介質(zhì)稀釋，并貯藏在冰箱中。美國(guó)藥典中未收載混懸顆粒。

1.3 歐洲藥典/英國(guó)藥典中混懸劑的分類及相關(guān)規(guī)定

歐洲藥典/英國(guó)藥典中混懸劑歸屬于口服液體制劑(Monograph 0672 Liquid PREPARATIONS FOR ORAL USE)，而干混懸劑既要符合粉末或顆粒的要求(powders and granules)，又要符合口服液體制劑的要求[5-6]。但未明確規(guī)定需要檢測(cè)哪些項(xiàng)目。

1.4 日本藥局方中混懸劑的分類及規(guī)定

日本藥局方中混懸劑系指活性成分均勻分散在介質(zhì)中的口服液體制劑，包括混懸液和干混懸劑。混懸劑中通常加入助懸劑或其他輔料，通過(guò)合適的方法使其均勻混懸。除另有規(guī)定外，混懸劑應(yīng)檢查溶出度[7]。

2 國(guó)內(nèi)外干混懸劑的比較

各國(guó)藥典中均收載了干混懸劑各論及通則，通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)同一品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求各不相同，主要在性狀描述、項(xiàng)目的設(shè)置及檢測(cè)方法、限度等方面有差異，本文以頭孢克洛干混懸劑為例，通過(guò)對(duì)比其性狀、處方工藝、質(zhì)量控制、使用的差異及中國(guó)藥典中干混懸劑存在的問(wèn)題等方面來(lái)討論各國(guó)藥典對(duì)干混懸劑規(guī)定的優(yōu)缺點(diǎn)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表見(jiàn)表2，各國(guó)橙皮書(shū)收載情況見(jiàn)表3。

2.1 性狀

表2 各國(guó)藥典中頭孢克洛干混懸劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表

表3 頭孢克洛干混懸劑美日橙皮書(shū)收載情況

中國(guó)藥典2015年版中規(guī)定干混懸劑的性狀為細(xì)小顆?；蚍勰?；USP40及BP2010未規(guī)定性狀；JP16及BP2018中未收載干混懸劑。

2.2 處方工藝

通過(guò)FDA，EMC網(wǎng)站查閱頭孢克洛干混懸劑說(shuō)明書(shū)，根據(jù)其說(shuō)明書(shū)中描述的輔料，發(fā)現(xiàn)其加入的輔料基本相同，規(guī)格上中國(guó)僅有單劑量包裝，美國(guó)有單劑量和多劑量?jī)煞N，歐洲為多劑量包裝。詳情見(jiàn)表4。

2.3 質(zhì)量控制

2.3.1 含量測(cè)定

含量測(cè)定過(guò)程中，中國(guó)藥典為稱取部分固體，稀釋后測(cè)定；USP則規(guī)定先將整瓶稀釋，量取部分稀釋后測(cè)定?；颊咴谑褂枚鄤┝扛苫鞈覄┻^(guò)程中也是先整瓶稀釋，再量取部分服用，因此USP的檢測(cè)方法與使用方法一致，更能體現(xiàn)患者在使用時(shí)每次服用的劑量是否均勻。而中國(guó)藥典在取樣時(shí)為固體，考慮取樣均勻性的問(wèn)題，可能造成結(jié)果偏高或偏低。

表4 國(guó)內(nèi)外頭孢克洛干混懸劑處方和規(guī)格對(duì)比表

2.3.2 沉降體積比

中國(guó)藥典規(guī)定多劑量干混懸劑應(yīng)檢查體積比，而其他藥典未規(guī)定該項(xiàng)目。

2.4 使用過(guò)程中的差異

根據(jù)查詢國(guó)內(nèi)頭孢克洛干混懸劑的批準(zhǔn)文號(hào)共有19個(gè)，規(guī)格有0.125g、0.25g、0.375g、0.75g和1.5g，其中包含蘇州禮來(lái)的一個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)，規(guī)格為0.125g，商品名為?？藙凇２樵兤湔f(shuō)明書(shū)用法用量項(xiàng)，其成人為一次0.25g，一日3次；小兒按體重一日20～40mg/kg，分3次給予。

而查詢FDA網(wǎng)站上的說(shuō)明書(shū)，頭孢克洛有單劑量和多劑量?jī)煞N，一般成人使用單劑量包裝，兒童使用多劑量包裝，成人一般一次1～2包，兒童按體重給藥，一般一次1/2杯/或1杯。其在用法上有差異，用量上基本一致。詳情見(jiàn)表5，表6。

2.5 中國(guó)藥典中干混懸劑存在的問(wèn)題

2.5.1 干混懸劑與混懸顆粒[8]

中國(guó)藥典制劑通則中收載了干混懸劑和混懸顆粒，干混懸劑屬于混懸劑，應(yīng)符合混懸劑項(xiàng)下要求，性狀描述一般為顆粒或粉末，可制粒也可直接混粉，多劑量干混懸劑要求檢查沉降體積比，以保證混懸劑的分散均勻性及物理穩(wěn)定性；混懸顆粒屬于顆粒劑，應(yīng)符合顆粒劑項(xiàng)下要求，性狀描述為顆粒，必需制粒(干法制?；驖穹ㄖ屏?，應(yīng)檢查粒度。兩種劑型在性狀描述及工藝上有交叉，處方中加入的輔料不同，檢查的項(xiàng)目中與劑型相關(guān)的檢測(cè)項(xiàng)目不同，但兩種劑型在加入分散介質(zhì)混勻使用時(shí)均為混懸液，屬于同一劑型，詳情見(jiàn)表7。

由于制劑通則有交叉，中國(guó)藥典個(gè)論中部分品種存在既有混懸顆粒又有干混懸劑，兩種劑型加分散介質(zhì)稀釋后均為混懸液，但由于其歸屬于不同制劑通則，對(duì)其的質(zhì)量控制要求也不相同?；鞈翌w粒需要檢查粒度而無(wú)需檢查沉降體積比；干混懸劑需要檢測(cè)沉降體積比而無(wú)需檢查粒度，造成同一劑型藥物(使用劑型)質(zhì)量控制要求不同。建議中國(guó)藥典將混懸顆粒歸為混懸劑，在混懸劑中性狀描述為顆粒的增加粒度的檢測(cè)，控制其物理穩(wěn)定性，以保證產(chǎn)品的質(zhì)量，從而保證給藥劑量的準(zhǔn)確性，詳情見(jiàn)表8。

表5 國(guó)內(nèi)外單劑量包裝干混懸劑用法用量

表6 國(guó)外頭孢克洛兒童用多劑量干混懸劑

表7 干混懸劑和混懸顆粒的對(duì)比

2.5.2 沉降體積比[9-10]

沉降體積比一般用來(lái)評(píng)價(jià)混懸劑的沉降穩(wěn)定性及穩(wěn)定劑的使用效果，檢查該項(xiàng)目用以保證混懸劑的物理穩(wěn)定性?！吨袊?guó)藥典》要求“用具塞量筒量取供試品50mL，密塞，用力振搖1min，記下混懸物的開(kāi)始高度H0，靜置3h，記下混懸物的最終高度H，按下式計(jì)算：沉降體積比=H/H0；干混懸劑按各品種項(xiàng)下規(guī)定的比例加水，應(yīng)均勻分散，并照上法檢查沉降體積比，應(yīng)符合規(guī)定。

表8 干混懸劑和混懸顆粒檢測(cè)項(xiàng)目的對(duì)比

在實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn)，振搖1min后，混懸物均勻分散，液面處存在許多泡沫，此時(shí)讀數(shù)可能＜50mL，靜置3h后，泡沫消失，混懸物的最終高度可能高于開(kāi)始高度，造成計(jì)算結(jié)果不準(zhǔn)確，建議將混懸物的開(kāi)始高度H0定為50mL，以便更準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)混懸液的穩(wěn)定性。

干混懸劑由于沉降體積比未規(guī)定濃度，當(dāng)濃度不同時(shí)，沉降速度不同，造成同一產(chǎn)品沉降體積比結(jié)果不同，因此建議干混懸劑按照服用方法加入規(guī)定量的稀釋劑，以保證檢測(cè)結(jié)果的穩(wěn)定。

2.5.3 多劑量干混懸劑含量計(jì)算的問(wèn)題[11]

由于多劑量干混懸劑主成分含量較高，含量測(cè)定時(shí)采用部分取樣檢測(cè)來(lái)計(jì)算整瓶的含量，容易造成取樣不均勻而導(dǎo)致檢測(cè)結(jié)果有偏差；而美國(guó)藥典含量測(cè)定采用加入一定量溶劑將整瓶分散均勻后，精密量取一定體積稀釋后測(cè)定，如此可以避免由于取樣不均勻?qū)е碌臋z測(cè)結(jié)果偏差，也可以考察制成溶液后的均勻性，保證使用過(guò)程中的用量準(zhǔn)確性。

2.5.4 標(biāo)示量表達(dá)的格式

表達(dá)方式不統(tǒng)一，中國(guó)藥典中部分品種以標(biāo)示裝量相對(duì)于主藥標(biāo)示量進(jìn)行表達(dá)，部分品種只有主藥標(biāo)示量，如頭孢拉定干混懸劑的規(guī)格表示為(1)0.125g (2)0.25g (3)1.5g (3)3.0g。如果生產(chǎn)廠家的處方、工藝是在《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范》的嚴(yán)格要求下進(jìn)行的，那其產(chǎn)品無(wú)論是單劑量還是多劑量，均應(yīng)標(biāo)有標(biāo)示裝量和主藥標(biāo)示量，且生產(chǎn)企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)按此規(guī)格對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)控，以確保處方、工藝的穩(wěn)定、準(zhǔn)確和可靠。

3 小結(jié)

仿制藥是與被仿制藥具有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和治療作用的替代藥品。通過(guò)對(duì)比國(guó)內(nèi)外混懸劑，發(fā)現(xiàn)在劑型分類、質(zhì)量要求、包裝、規(guī)格及用法上國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)要求及產(chǎn)品均有差異，而國(guó)內(nèi)企業(yè)在仿制過(guò)程中要達(dá)到與被仿制藥生物等效，應(yīng)注意以下幾個(gè)問(wèn)題。

3.1 仿制藥再評(píng)價(jià)過(guò)程中參比制劑選擇存在的問(wèn)題

由于中國(guó)藥典中干混懸劑和混懸顆粒在性狀描述、制備工藝上有交叉，在國(guó)內(nèi)藥品質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)中企業(yè)在選擇參比制劑時(shí)，出現(xiàn)擬評(píng)價(jià)藥品與參比制劑劑型不同的情況，如阿奇霉素國(guó)內(nèi)有顆粒和干混懸劑，企業(yè)備案的參比制劑為阿奇霉素干混懸劑、小兒用阿奇霉素細(xì)粒劑；阿莫西林克拉維酸鉀顆粒、克拉霉素顆粒、頭孢丙烯顆粒、頭孢呋辛酯顆粒，由于國(guó)外無(wú)上述品種的顆粒劑，企業(yè)備案的參比制劑均為干混懸劑；阿莫西林顆粒，企業(yè)備案的參比制劑為顆粒、干混懸劑和細(xì)粒劑；頭孢克洛顆粒，企業(yè)備案的參比制劑為顆粒、干混懸劑。

從企業(yè)備案情況看，主要情況是當(dāng)國(guó)外無(wú)顆粒劑時(shí)，只能選擇干混懸劑作為參比制劑。但由于中國(guó)藥典中顆粒劑分為混懸顆粒和非混懸顆粒，當(dāng)企業(yè)為非混懸顆粒時(shí)，選擇干混懸劑為參比制劑，其處方工藝及質(zhì)量質(zhì)控的要求不同，選擇其作為參比制劑需考慮是否科學(xué)合理。而當(dāng)企業(yè)為混懸顆粒時(shí)，選擇干混懸劑作為參比制劑，又需考慮是否需要將名稱由顆粒劑改為干混懸劑。因此為了科學(xué)、合理、有效地管理混懸劑，建議將顆粒劑中混懸顆粒合并到混懸劑中，同時(shí)明確規(guī)定檢測(cè)項(xiàng)目，如為顆粒狀的干混懸劑，應(yīng)控制粒度。如為多劑量干混懸劑，應(yīng)控制沉降體積比。

3.2 處方工藝及規(guī)格合理性的問(wèn)題

由于國(guó)外產(chǎn)品處方中使用的輔料在說(shuō)明書(shū)上能夠查到[12,13]，國(guó)內(nèi)企業(yè)可以以此為參考選擇合適的輔料，因此發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外產(chǎn)品處方差異不大，但需關(guān)注相關(guān)輔料質(zhì)量和功能性指標(biāo)的差異。生產(chǎn)工藝方面則有一定差異，如國(guó)外產(chǎn)品多采用制粒工藝，性狀多為顆粒，而國(guó)內(nèi)許多產(chǎn)品采用直接混粉的工藝，性狀多為粉末，在混合過(guò)程中由于原輔料粒徑的差異，粉末的流動(dòng)性不如顆粒，容易導(dǎo)致混合不均勻。建議企業(yè)在選定工藝時(shí)應(yīng)充分考慮原料藥的理化性質(zhì)及用藥目的，考察生產(chǎn)工藝對(duì)其穩(wěn)定性、均勻性、溶出速率及對(duì)用藥是否有影響。

用法方面由于國(guó)內(nèi)外用藥習(xí)慣的差異，其包裝規(guī)格與國(guó)外相比差異較大，國(guó)內(nèi)多采用單劑量包裝，成人服用量一般為整包的倍數(shù)，兒童使用時(shí)多按體重給藥，通常為1/2包或1/3包，且無(wú)量具測(cè)量，僅靠目測(cè)，造成給藥的不準(zhǔn)確。而國(guó)外兒童用藥多為多劑量包裝，整瓶溶解后用帶刻度的小杯量取服用，給藥的準(zhǔn)確度高于國(guó)內(nèi)的單劑量包裝。建議企業(yè)對(duì)干混懸劑包裝規(guī)格的合理性進(jìn)行考察，如兒童用藥，給藥劑量與體重相關(guān)時(shí)，可采用多劑量包裝，以便提高給藥的準(zhǔn)確性。