紅霉素口服片劑國內外質量現狀分析

武建卓，洪建文

(廣東省藥品檢驗所，廣州 510663)

紅霉素(Erythromycin)于1952年由禮來公司在一種放線菌的代謝產物中分離得出，并申報了專利[1]，我國于1958年研制成功，1960年上海第三制藥廠率先生產[2]。它是第一個藥用的十四元環(huán)大環(huán)內酯類抗生素，屬于國家和世界衛(wèi)生組織的基本藥物[3-4]，同時紅霉素腸溶片為國內需要近期完成的289個仿制藥一致性評價品種之一。由于其在酸性條件下不穩(wěn)定，臨床應用多為腸溶制劑，紅霉素各劑型中，國內應用最多的是腸溶片，2010年、2012年、2017年三次國家評價性抽驗共抽樣紅霉素腸溶片742批次，表明由于其有較好的抑菌作用和較輕的不良反應，在臨床被廣泛使用；國外有普通片和腸溶片，本文對其口服片劑的國內外現狀進行比較分析。

1 基本信息

圖1 紅霉素化學結構式

紅霉素為全發(fā)酵的多組分抗生素，主成分是紅霉素A，化學名：(3R,4S,5S,6R,7R,9R,11R,12R,13S,14R)-4-[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖吡喃葡糖)氧基]-14-乙基-7,12,13-三羥基-3,5,7,9,11,13-六甲基-6-{[3,4,6-三脫氧-3-(二甲基氨基)- β-D-木吡喃葡糖]氧基}氧環(huán)十二烷-2,10-二酮。其結構式(圖1)、分子式及分子量[5]。

抗菌譜和青霉素相似，主要是對革蘭陽性菌如金葡菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌、炭疽桿菌及梭形芽孢桿菌等，有強大抗菌作用。對革蘭陰性菌如腦膜炎雙球菌、淋球菌、百日咳桿菌、流感桿菌、布氏桿菌、部分痢疾桿菌及大腸埃希菌等有一定作用。其特點是對青霉素產生耐藥性的菌株，對本品敏感。作用機制主要是與核糖核蛋白體的50S亞單位相結合，抑制肽?；D移酶，影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鏈增長，從而抑制細菌蛋白質的合成[6]。臨床上主要用于耐青霉素及對青霉素過敏的金葡菌感染，亦用于溶血性鏈球菌及肺炎球菌所致的呼吸道、軍團菌肺炎、支原體肺炎、皮膚軟組織等感染[7]。臨床最常見的不良反應是胃腸不適，是抗生素藥品中毒性較小的藥物，很少引起嚴重不良反應[8]。

紅霉素口服吸收，血藥濃度達峰時間約為1～2h。其吸收特點為，一是不耐酸，在胃中可分解為無活性的代謝物；二是吸收率低，一般約為25%，受胃中pH影響較大，食物可延緩吸收和減少吸收量；三是可以在小腸上部(堿性環(huán)境)吸收。單次口服紅霉素250mg或500mg，4h的血藥濃度分別為0.5～1mg/mL和1～2mg/mL；蛋白結合率約為70%～80%。吸收后除腦及腦脊液外，廣泛分布于各組織，并可基本達到抗菌有效濃度；一般的組織濃度/血藥濃度的比值為0.2；可通過胎盤屏障，胎兒血漿內藥物濃度可達母體血循環(huán)濃度的5%～20%；在母乳中的藥物濃度為血藥濃度的50%。在肝臟中代謝，主要從膽汁排泄，膽汁藥物濃度可達250mg/mL；從尿排泄僅有2%～5%；血漿消除半衰期1～2h[9]。

2 口服片劑國外情況

2.1 國外上市情況

根據美國FDA橙皮書數據庫查詢，原研禮來公司的紅霉素片劑現已退市。目前美國市場的紅霉素口服片劑均為雅培公司產品，有三類，一是薄膜衣片，于1972年7月11日獲FDA批準上市，規(guī)格為250mg和500mg，商品名為ERYTHROMYCIN；二是素片包衣型的腸溶片(Tablet，Delayed-release)，于1982年3月29日獲FDA批準上市，規(guī)格為250mg，333mg和500mg，商品名為ERY-TAB；三是微丸包衣型的腸溶片(Tablet，Coated Particles )，于1986年9月9日獲FDA批準上市，規(guī)格為333mg和500mg，商品名為PCE；產品具體信息及是否參比制劑(RLD/RS)情況見表1。

日本市場的紅霉素腸溶片為沢井製薬(Sawai Pharmaceutical Co.,Ltd.)生產，于1981年9月上市，申請?zhí)?1800AMX10439000，規(guī)格200mg，日本橙皮書未標注為參比制劑。

歐洲上市情況，查詢歐洲藥品管理局的EMEA（The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products）數據庫和歐盟藥品注冊HMA（Heads Of Medicines Agency）數據庫，均未檢索到紅霉素口服片劑相關信息。查詢英國藥監(jiān)局EMC（http://emc.medicines.org.uk/）網站，在英國上市的紅霉素腸片有2個，持證商分別為Milpharm Limited公司(商品名Erythromycin 250mg Tablets)和Waymade Plc Trading as Sovereign Medical公司(商品名Erythromycin Tablets BP 250 mg)，規(guī)格均為250mg。

2.2 國外制劑處方

比較美國雅培三種紅霉素口服片劑的處方，其中薄膜衣片和素片包衣型的腸溶片使用了相同的崩解劑、黏合劑和填充劑，僅包衣膜材料不同。值得注意的是，胃溶型的薄膜衣片包衣處方中加入了羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，依據其苯二甲酸基含量的不同，其溶解的pH不同，但通常在pH5以上。該成分常用于制備緩控釋制劑，說明即使是胃溶型的薄膜衣片，其包衣配方也有一定的耐胃酸作用。

表1 紅霉素口服片劑FDA收載情況表

另一種微丸包衣型的紅霉素腸溶片，該劑型制備時先將原輔料制微丸，將微丸包腸溶衣后再壓片，優(yōu)勢是：體內崩解以后形成多個腸溶衣的微丸，多點同時釋放，有利于快速吸收，快速達到有效的血藥濃度?；谄涔に囂攸c，其處方與前兩種明顯不同，崩解劑僅使用羧甲淀粉鈉。國外三種不同類型的紅霉素口服片劑處方比較見表2。

3 我國公布的參比制劑情況

2017年6月，國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布仿制藥參比制劑目錄(第五批、第六批)的通告(2017年第88號、第89號)中公布了紅霉素腸溶片參比制劑，為Arbor Pharmaceuticals LLC公司的Erythromycin delayed-release tablets，規(guī)格為0.25g（25萬單位）和0.5g(50萬單位)，與美國橙皮書相同。

4 國內情況

4.1 國內上市情況

根據國家藥品監(jiān)督管理局數據庫查詢，紅霉素口服片劑有紅霉素片和紅霉素腸溶片，經調研了解到，國內實際無紅霉素片在生產，現有文號是藥典將名稱規(guī)范為腸溶片時，企業(yè)未做變更導致的歷史遺留問題。

國內紅霉素腸溶片現有0.125g、0.25g、0.05g和0.1g四個規(guī)格，前三個為中國藥典收載的規(guī)格。該品種國內共有470家生產企業(yè)，625個文號。自一致性評價工作啟動以來，共21個企業(yè)對該品種參比制劑進行了備案，按規(guī)格統(tǒng)計見表3。

該品種國內企業(yè)和文號眾多，但實際多數企業(yè)常年不生產，在先后三年(2010、2012及2017)進行的國家評價性抽驗工作中，發(fā)現國內目前仍在生產的企業(yè)數約為30家，統(tǒng)計三個年度抽樣批次排名前10的企業(yè)(表4)，其中各年度排名前4的生產企業(yè)均為A、B、C、D，上述企業(yè)的占總市場份額＞50%[10-11]。

分析歷次檢驗結果發(fā)現，該品種整體質量逐年提升；不合格產品涉及企業(yè)數逐年減少，有生產企業(yè)進行工藝改進提升了控制水平；且由于企業(yè)和監(jiān)管部門對質量的重視，產業(yè)呈集中趨勢[11]。

4.2 國內制劑處方

國內紅霉素腸溶片目前有薄膜衣片和糖衣片兩種。制劑處方輔料均由崩解劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑、助溶劑、助流劑和包衣材料組成(表5)。崩解劑多數企業(yè)使用普通崩解劑，即單獨用羧甲淀粉鈉或同時用羥丙纖維素，少數企業(yè)使用到超級崩解劑低取代羥丙纖維素；填充劑多數企業(yè)使用淀粉類，少數幾家使用可壓型較好的微晶纖維素；黏合劑多數企業(yè)使用糖漿和淀粉漿，部分企業(yè)還使用羥丙甲纖維素，極少數企業(yè)使用了與參比制劑相同的黏合劑聚維酮。

4.3 國內制劑工藝

國內紅霉素腸溶片均為素片包腸溶衣制得。各企業(yè)生產工藝大致相同，通常將處方比例的紅霉素原輔料分別過篩，混勻，加入一定比例的黏合劑如10%～15%的淀粉漿、2%～3%的羥丙甲基纖維素等制成軟材，制粒，干燥，整粒，總混，加入潤滑劑、助流劑等輔料上壓片機制成素片，控制進出風溫度、轉速、噴量等包衣工藝參數將素片包腸溶衣，包裝，即得。

表2 雅培紅霉素口服片劑處方表

表3 國內紅霉素腸溶片企業(yè)文號及一致性評價參比制劑備案情況

表4 紅霉素腸溶片國家評價性抽驗主流生產企業(yè)批次統(tǒng)計結果表

在包衣工藝上，又分為包糖衣和薄膜衣兩種，糖衣工藝相對陳舊，包衣增重大，更加難以控制制劑的批內均一性和批間重復性[10-11]。

5 國內外比較情況

5.1 劑型與規(guī)格的差異

國外有3種紅霉素口服片劑，普通胃溶型薄膜衣片、素片包衣型的腸溶片、微丸包衣型的腸溶片，國內僅有素片包衣型的腸溶片一種。紅霉素作為抑菌藥物，通常臨床提示應盡快達到起效血藥濃度，以此推斷該藥物應在體內迅速釋放，以保證療效。胃溶型薄膜衣片屬于快速釋放劑型；微丸包衣型的腸溶片由于其崩解后多點同時釋放，吸收利用整體上快于素片包衣型的腸溶片，但該種腸溶片對輔料和設備的要求也較高，目前國內尚無微丸包衣型的紅霉素腸溶片。

紅霉素腸溶片國外制劑規(guī)格主要有0.25g和0.5g兩種，國內市場目前主要是0.125g規(guī)格。

5.2 處方工藝的差異

對比美國雅培與國內企業(yè)的紅霉素腸溶片處方，使用的輔料種類差異較大，主要表現在崩解劑、填充劑和包衣材料等方面。

5.2.1 崩解劑

雅培使用交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮與羥丙基纖維素作為崩解劑，前兩種均為超級崩解劑，國內多使用以羧甲淀粉鈉為主的普通崩解劑；崩解劑的優(yōu)劣直接影響片芯的崩解速率，進而影響腸溶片的溶出速率，從使用的種類來看，超級崩解劑性能更好。填充劑的使用上，國內是以淀粉類為主，雅培使用可壓性更好的微晶纖維素。

表5 國內紅霉素腸溶片處方常用輔料表

5.2.2 包衣材料

國內外制劑所用的腸溶衣材料不同，雅培使用羥丙基甲基纖維素酞酸酯(HPMCP)，國內企業(yè)普遍使用聚丙烯酸樹脂。HPMCP成膜性好，溶解速度快，理化性質穩(wěn)定[12-13]，其主要優(yōu)勢體現在兩個方面，一是其溶解的pH低，一般在pH5～5.5，體內在十二指腸的上端就能溶解，而聚丙烯酸樹酯的溶解通常在pH6以上；二是HPMCP包衣后的片面光滑，包衣增重7%～8%即可，而采用聚丙烯酸樹酯成膜后衣層較脆，且易粘鍋，因此包衣增重大，普遍在8%～12%，且片面較為粗糙。

5.3 質量標準差異

紅霉素腸溶片收載于中國藥典(ChP2015)、美國藥典(USP41)、英國藥典(BP2018)和日本(JPXVII)。各標準的主要差異在于溶出度、有關物質和含量項目，主要項目的標準比較見表6，對標準差異進行分析如下。

5.3.1 溶出度

ChP和USP規(guī)定了溶出度檢查，溶出介質均為先酸后緩沖液，其中在酸中的時間，ChP要求2h，USP要求1h。

5.3.2 紅霉素組分及有關物質

ChP和BP規(guī)定了該項檢查，ChP僅檢查A組分，BP還規(guī)定了紅霉素B、紅霉素C、單雜和總雜。紅霉素原料為紅色鏈霉菌經發(fā)酵、提取純化制得。根據對紅霉素雜質的研究發(fā)現，紅霉素較穩(wěn)定，制劑中的紅霉素B、紅霉素C組分及雜質A、雜質B、雜質C主要來源于原料；雜質D、雜質E、雜質F為降解雜質，易受到酸堿熱等破壞產生[10-11]，生產企業(yè)可根據各自工藝的特點進行質量控制。

5.3.3 含量測定

BP采用HPLC法，其他藥典采用抗生素微生物檢定法。高效液相色譜法靈敏度高，操作簡便，重現性好；抗生素微生物檢定法存在操作步驟多，試驗過程長，要求操作人員技術熟練、細致、影響試驗結果的因素多等缺點。隨著紅霉素發(fā)酵技術的不斷改進，國內現有紅霉素原料中的A組分含量已經＞93%，紅霉素B、C的和在0.2%～2.2%之間，故紅霉素A、B、C的總和已經占到紅霉素所有組分的絕大多數，可以適時啟動紅霉素的量效統(tǒng)一研究，采用高效液相色譜法測定紅霉素制劑的含量，以替代現有的微生物鑒定法。

5.4 產品質量和質量控制差異

紅霉素在BCS(生物藥劑學分類系統(tǒng))分類中屬于II類，具有高滲透性低溶解性的特點，其體外溶出與體內釋放有一定相關性，溶出曲線可用于制劑質量的體外評價。國內制劑與參比制劑相比，質量和質量控制的差異主要在溶出行為上，具體表現在兩個方面，一是參比制劑溶出速度快，在10min時的溶出量，參比制劑達50%，國內主流企業(yè)制劑均＜20%，見圖2；二是與參比制劑相比，企業(yè)制劑工藝的生產過程控制較差，體現在其批間重復性和批內均一性較差(圖3-6)[11,14]。

6 討論

從處方工藝方面看，國內外制劑差異較大，原研藥已經退市，且國內沒有進口制劑，由于紅霉素腸溶片是較老的抗生素品種，受當時的研究水平所限，國內最初仿制制劑時與原研藥及參比制劑的對比研究不盡深入。紅霉素作為BCS II類藥物，體內外釋放有一定相關性，溶出曲線可用于制劑體外評價。對溶出曲線的研究發(fā)現，處方和制劑工藝均為影響本品釋放度的主要因素，特別是崩解劑的種類、片芯的均勻程度、包衣材料及包衣過程控制等。

三年的國家評價性抽驗數據顯示，國內制劑的生產質量控制水平有所提高，按照現有標準檢驗的合格率逐年提高。但相比參比制劑，國內紅霉素腸溶片釋放較慢且不均勻。紅霉素作為抑菌藥物，通常臨床提示應盡快達到起效血藥濃度，以此推斷該藥物應在體內迅速釋放，以保證療效，還發(fā)現國外存在胃溶薄膜衣片、腸溶微丸片等快速釋放劑型，進一步佐證其需要快速釋放。

圖2 國內制劑與參比制劑溶出曲線比較圖

圖3 參比制劑批間溶出曲線圖

表6 紅霉素腸溶片主要項目標準比較表

圖4 國內主流企業(yè)1制劑批間溶出曲線圖

圖5 參比制劑批內12片間溶出曲線圖

圖6 國內主流企業(yè)1制劑批內12片間溶出曲線圖

現有紅霉素腸溶片質量標準需要修訂，一是溶出度測定方法在酸中的時間應修訂為1h，質量源于設計(QbD)，標準規(guī)定的在酸中時間會影響到制劑工藝的設計，進而影響其質量。參比制劑的設計是基于在酸中1h的，國內制劑是2h，這會不同程度的導致國內制劑包衣增厚，制劑溶出緩慢。二是雜質譜控制不足，應對其制劑工藝相關的特定雜質進行控制。合理的確定特定雜志和雜質限度能提高藥品質控水平，還能評價制劑工藝的優(yōu)劣[15]。

目前國內紅霉素腸溶片的一致性評價工作難度較大，進展緩慢。原研藥年代久遠，且已退市，可獲取的資料有限，日本橙皮書也未收載該品種的溶出曲線。國內有文號的企業(yè)有470個，在國家局進行參比制劑備案的僅21個，據悉目前尚沒有企業(yè)對該品種進行BE申請。制劑規(guī)格方面，國內市場上多為0.125g，還有極少數0.25g，此次一致性評價工作公布的參比制劑規(guī)格為0.25g和0.5g，與中國市場實際主流產品規(guī)格不一致。這也增大了該品種一致性評價的難度。

總體上看，國內主流企業(yè)制劑多使用較為傳統(tǒng)的輔料和工藝，雖然目前可以滿足基本的崩解和溶出的要求，但要解決釋放慢與制劑均勻性差的問題，就亟需國內生產企業(yè)與參比制劑對比，開展新型輔料的研究，運用先進的工藝技術，持續(xù)提高對生產過程的控制能力，從而提升整個腸溶制劑的水平。