替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療中晚期老年胃癌的療效及對組織中FOXP1和Ki67表達的影響

田紅旭 陳 希 牛磊萍 戚林林 魏林方

胃癌常見于中老年男性，為消化系統(tǒng)惡性腫瘤[1]。胃癌患者常常由于早期癥狀不明顯，等到確診時已為中晚期，此時最常采用的治療方法是化療[2]。化療常使用氟尿嘧啶類、紫杉醇類、鉑類等藥物，臨床通常使用 2～3 種藥物聯(lián)用治療，但部分患者存在依從性差以及不良反應(yīng)大等問題[3-4]。有研究稱Ki67的表達水平可以有助于癌細胞的增殖[5]。轉(zhuǎn)錄因子叉頭框 P1(FOXP1)可以參與細胞的增殖、分化等過程，對許多不同類型腫瘤的進展產(chǎn)生影響[6]。在腎透明細胞癌中，F(xiàn)OXP1與Ki67 表達水平有關(guān)[7]。在肝癌中FOXP1 的表達水平降低，導(dǎo)致腫瘤細胞的增殖受到抑制[8]。然而FOXP1和 Ki67的表達與中老年胃癌的關(guān)系的相關(guān)研究較少，相關(guān)機制尚不明確。本研究使用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑的方法來治療，檢測組織中FOXP1及Ki67的表達水平，為未來在制定胃癌治療策略上奠定了一定研究基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2020年5月于本院就診的76例中晚期老年胃癌患者作為研究對象，其中男性41例，女性35例。隨機分為對照組(n=38)和觀察組(n=38)。納入標準：①經(jīng)衛(wèi)生部頒布的《胃癌診療規(guī)范》中的診斷標準確診為胃癌[9]；②年齡60～80歲；③胃癌分期Ⅱ～Ⅲ期。排除標準：①患者消化道出現(xiàn)潰瘍或出血等狀況；②存在重要臟器出現(xiàn)嚴重損傷的患者。觀察組中男性21例、女性17例，年齡62～75歲，平均年齡(68.23±5.17)歲，胃癌分期：ⅡA期14例，ⅡB期10例，ⅢA期7例，ⅢB期5例，ⅢC期2例；對照組中男性20例、女性18例，年齡64～76歲，平均年齡(69.32±5.43)歲，胃癌分期：ⅡA期15例，ⅡB期12例，ⅢA期6例，ⅢB期3例，ⅢC期2例。研究對象及家屬均在知情同意書上簽字。

1.2 化療方案

對照組用卡培他濱與奧沙利鉑治療，卡培他濱片，每天用藥2次，每次口服1250 mg/m2，服藥2周以后停止服藥1周，1個療程為3周。奧沙利鉑， 按85 mg/m2劑量滴注3 h，第1天，1個療程為2周。觀察組患者用替吉奧與奧沙利鉑治療，替吉奧膠囊早晚用藥各1次，給藥劑量根據(jù)患者體表面積計算：體表面積<1.25 m2，口服40 mg；體表面積>1.5 m2，口服60 mg；體表面積1.25～1.5 m2，口服50 mg，服藥2周以后停止服藥1周，1個療程為3周。以上均根據(jù)病情治療4～6個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 化療效果評價 療效：完全緩解(complete response，CR)為可見病灶完全消失；部分緩解(partial response，PR)為腫瘤最大徑縮小≥30%；疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：介于PR和PD之間；疾病進展(progressive disease，PD)為腫瘤最大徑增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=(CR+PR)/患者總數(shù)×100%；總有效率=(CR+PR+SD)/患者總數(shù)×100%。

1.3.2 不良反應(yīng)評價 不良反應(yīng)包括腎功能損傷、骨髓抑制、肝功能損傷、嘔吐腹瀉以及脫發(fā)等。通過使用CTCAE分級標準，根據(jù)嚴重程度分為Ⅰ～Ⅳ級。

1.3.3 治療前后腫瘤標志物檢測 患者于治療前與化療結(jié)束后1 d抽取靜脈血，對基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和腫瘤標志物水平進行檢測。MMPs包括基質(zhì)金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2 (MMP-2)；腫瘤標志物包括糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)，其中CEA水平通過電化學(xué)發(fā)光儀進行檢測，采用ELISA 法(試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司)檢測MMP-2、MMP-9 及CA125水平，操作按照說明書進行。

1.3.4 組織FOXP1和Ki67表達水平檢測 采用SP法石蠟切片免疫組化檢測FOXP1和Ki67表達水平，計算FOXP1陽性細胞數(shù)占比百分比，黃染細胞數(shù)≤10%計0分；弱陽性為>10%～30%(1分)；陽性為>30%～50%(2分)，強陽性為>50%(3分)。敏感性評分：高表達為2～3分，無或低表達為0～1分。Ki67按細胞核呈棕褐色占總細胞數(shù)百分比計算，低表達為≤5%，高表達為>5%。

1.4 統(tǒng)計分析

2 結(jié)果

2.1 2組化療療效比較

治療后對照組緩解率為23.68%(9/38)，顯著低于觀察組的47.37%(18/38)(χ2=4.653，P=0.031)；對照組總有效率為76.32%(29/38)，顯著低于觀察組的94.74%(36/38)(χ2=5.208，P=0.023)，見表1。

表1 2組患者化療療效比較/例

2.2 2組患者不良反應(yīng)比較

對照組患者出現(xiàn)嘔吐腹瀉的概率高于觀察組(P<0.05)，其余不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無差異(P均>0.05)，見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)分析

2.3 2組患者組織中腫瘤標志物、FOXP1和Ki67表達水平的比較

治療前腫瘤標志物指標水平比較無差異(P均>0.05)；治療后，觀察組與對照組的腫瘤標志物水平較治療前均有顯著降低(P<0.05)，且觀察組腫瘤指標水平低于對照組(P<0.05)，見表3。 治療前患者的組織中FOXP1和Ki67表達水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后，觀察組與對照組的組織中FOXP1低表達率明顯降低(P<0.05)，觀察組組織中FOXP1低表達率低于對照組(P<0.05)，Ki67高表達率低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 患者治療前后腫瘤標志物比較分析

表4 2組患者組織中FOXP1和Ki67表達水平的比較(例，%)

3 討論

奧沙利鉑作為廣譜抗癌藥物，能夠交叉聯(lián)結(jié)DNA，影響細胞的復(fù)制以及轉(zhuǎn)錄等過程[10]。替吉奧作為復(fù)合抗癌制劑，安全性高，生物利用度好，作用時間長[11]。本研究對胃癌患者使用聯(lián)合方案治療，并與卡培他濱與奧沙利鉑治療方法進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后觀察組患者的緩解率高于對照組；觀察組患者總有效率高于對照組，治療中，觀察組患者發(fā)生嘔吐腹瀉的概率顯著低于對照組，治療后，觀察組與對照組的 MMP-2、MMP-9、CA125 與 CEA 較治療前均顯著降低，且觀察組指標水平低于對照組，說明本研究選取的治療方案療效較高，不良反應(yīng)較低。

目前有研究表明，F(xiàn)OX 家族與多種癌癥的侵襲轉(zhuǎn)移相關(guān)[12]。FOXP1在腫瘤細胞中的高表達與患者預(yù)后差有關(guān)[13]。還有研究表明，F(xiàn)OXP1 在浸潤性導(dǎo)管乳腺癌中表達水平與雌激素受體表達關(guān)系呈負相關(guān)關(guān)系，F(xiàn)OXP1低表達可能是浸潤性導(dǎo)管乳腺癌患者的預(yù)測因素[14]。在肝癌細胞中，F(xiàn)OXP1的表達水平下調(diào)能誘導(dǎo)細胞周期G1/S期阻滯導(dǎo)致肝癌細胞增殖受到抑制[15]。還有研究發(fā)現(xiàn)EB病可以通過抑制FOXP1的表達，增殖胃腺癌細胞[16]。另外有報道稱FOXP1 在胃癌組織中出現(xiàn)表達下調(diào)的情況[17]。Ki67與胃癌的病理特征以及預(yù)后有關(guān)[18]。有研究稱在腎透明細胞癌中FOXP1的表達與腫瘤分級以及 Ki67表達負相關(guān)[19]。還有研究稱FOXP1和Ki67高表達水平可作為影響結(jié)腸癌預(yù)后的預(yù)測因素[20]。但FOXP1和Ki67與胃癌的相關(guān)研究較少，通過本研究可知，觀察組與對照組的FOXP1低表達水平明顯降低，觀察組Ki67高表達水平明顯低于對照組，說明FOXP1和Ki67表達水平與胃癌患者治療相關(guān)，根據(jù)本研究結(jié)果可知替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑能可以控制患者FOXP1的低表達以及 Ki67 的高表達，從而抑制癌細胞擴散，控制癌癥發(fā)展，達到較好的治療效果。

綜上所述，替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑對中晚期老年胃癌患者治療效果較好，可對組織中FOXP1和Ki67表達產(chǎn)生影響。但本研究存在一定的偏倚，需要增大樣本量以及多中心研究加以改進和完善。