Venetoclax聯(lián)合LDAC方案治療復(fù)發(fā)難治性急性髓細(xì)胞白血病的療效及對血清VEGF、survivin表達(dá)水平的影響

王 萍 高紅秀 任曉艷 郭 力 吳勝勝 陸 娟

急性髓細(xì)胞白血病(AML)是成年人群常見的急性白血病類型，多發(fā)于65～70歲老年人群[1]。目前臨床上采用的“3+7”誘導(dǎo)化療方案對70%以上的非老年患者可達(dá)到較好治療效果，但未達(dá)到完全緩解(CR)的難治性患者預(yù)后極差，還有部分患者即使經(jīng)誘導(dǎo)治療進(jìn)入CR，還會出現(xiàn)短期復(fù)發(fā)，因此復(fù)發(fā)難治性AML治療依然是臨床亟待解決的難題[2-3]。此外，老年患者常合并多種并發(fā)癥且免疫功能低下，只能接受低強(qiáng)度放化療，如低劑量阿糖胞苷(LDAC)、去甲基化藥物(HMA)、聯(lián)合索拉菲尼等，但治療后CR率僅為16%～19%[4]。Venetoclax(VEN)是一種B細(xì)胞淋巴瘤2(Bcl-2)抑制劑，目前已經(jīng)被美國FDA批準(zhǔn)用于治療不耐受高強(qiáng)度化療的新診斷高齡AML患者[5]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、凋亡存活蛋白(survivin)表達(dá)水平可有效評估AML療效[6-7]，本次通過研究VEN聯(lián)合LDAC方案治療復(fù)發(fā)難治性AML的臨床效果及對血清VEGF、survivin表達(dá)水平影響，以期為此類患者尋找高效、低毒的治療方法提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年2月到2020年6月我院收治的82例復(fù)發(fā)難治性AML患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①確診為AML，參考《復(fù)發(fā)難治性急性髓系白血病中國診療指南(2017年版)》[8]；②患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方案化療2個療程未達(dá)到CR，或首次誘導(dǎo)化療達(dá)到CR而在半年內(nèi)復(fù)發(fā)(外周血白血病細(xì)胞、骨髓原始細(xì)胞超過10%)，或首次誘導(dǎo)化療達(dá)到CR在半年后復(fù)發(fā)但繼續(xù)采用原方案化療失敗，出現(xiàn)≥2次復(fù)發(fā)，髓外白血病持續(xù)存在；③患者75歲及以上或美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分[9]2～3分；④患者知情并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重心肝肺腎疾??；②對化療藥物過敏或存在不適宜放化療的其他疾病；③繼發(fā)骨髓增殖性腫瘤的AML；④存在含嘌呤類似物誘導(dǎo)治療史；⑤存在其他實體腫瘤。入選患者按照化療方法不同分為觀察組(n=41，VEN+LDAC治療)和對照組(n=41，安慰劑+LDAC治療)。觀察組男性27例、女性14例，年齡41～78(65.28±7.34)歲；ECOG評分(2.48±0.37)分；危險度：低危9例，中危20例，高危11例，未知1例；骨髓原始細(xì)胞比例中位數(shù)43.5%(28.2%，63.1%)。對照組男性22例，女性19例，年齡44～76(64.83±7.46)歲；ECOG評分(2.37±0.46)分；危險度：低危10例，中危17例，高危11例，未知3例；骨髓原始細(xì)胞比例中位數(shù)44.2%(27.3%，62.8%)。2組一般資料比較無顯著差異(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

1.2 方法

觀察組采用VEN+LDAC治療，第1天給予VEN口服100 mg，并逐步增加劑量，第2、3、4天分別給予200 mg、400 mg、600 mg，并保持600 mg/d劑量直到第28天；對照組給予VEN外觀相同的安慰劑，并按照相同的劑量和方式給藥，2組同時從第1天開始通過皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷，2次/天，連續(xù)注射10～14 d，注射第8天進(jìn)行骨髓檢查，其中存在骨髓抑制者治療10 d，不存在者可治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

治療完1個標(biāo)準(zhǔn)化方案后進(jìn)行療效評估[10]，包括完全緩解(CR)、部分緩解(PR)和未緩解(NR)。CR：骨髓原始細(xì)胞<5%且較為穩(wěn)定，無細(xì)胞浸潤和額外輸注需求，WBC>1×109/L，PLT>100×109/L；PR：骨髓原始細(xì)胞處于5%～25%，或降低比例>50%，或低于5%但存在Auer小體；NR：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總緩解率=(CR+PR)/總例數(shù)。采用ELISA法檢測患者血清VEGF、survivin表達(dá)水平，比較治療前后2組血清VEGF、survivin水平差異，觀察治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。治療結(jié)束后隨訪1年，記錄患者生存情況及生存時間。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療1個標(biāo)準(zhǔn)化療方案后觀察組總緩解率高于對照組(χ2=4.100，P=0.043)，見表1。

表1 臨床療效(例，%)

2.2 2組血清VEGF、survivin表達(dá)水平比較

治療后2組血清VEGF、survivin表達(dá)水平較治療前均下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，見表2。

表2 2組血清VEGF、survivin表達(dá)水平比較

2.3 不良反應(yīng)

2組患者發(fā)生低鉀血癥、惡心嘔吐、肺部感染、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)概率無顯著差異(P>0.05)，見表3。

表3 2組不良反應(yīng)比較(例，%)

2.4 2組生存情況比較

治療后隨訪1年，觀察組死亡5例(12.20%)，對照組死亡8例(19.51%)，2組死亡率無顯著差異(P>0.05)，但觀察組中位生存時間為9.0(6.8，11.4)月，較對照組的4.1(2.9，6.0)月更長(P<0.05)，見圖1。

圖1 2組生存曲線比較

3 討論

AML是一種具有較強(qiáng)生物異質(zhì)性的惡性病變，其中復(fù)發(fā)難治性AML的預(yù)后較差，中位生存時間僅為3～6個月[11-12]。對于復(fù)發(fā)難治性AML的挽救治療方法目前臨床上尚未達(dá)成共識[13]，因此，尋找安全高效的治療方法對改善此類患者預(yù)后具有重要價值。

本次納入的是對強(qiáng)化療耐受較差的復(fù)發(fā)難治性AML患者，此類患者年齡大多較高，伴并發(fā)癥較多，臨床治療效果較差。根據(jù)2017年的復(fù)發(fā)難治性AML相關(guān)指南指出，針對此類患者可選擇LDAC、HMA(如地西他濱、阿扎胞苷等)、存在FMS樣酪氨酸激酶3基因突變者可采用去甲基化藥物聯(lián)合索拉菲尼、造血干細(xì)胞移植(HSCT)及還處于臨床Ⅲ期藥物[6]。LDAC是指采用小劑量的阿糖胞苷誘導(dǎo)化療，但單獨使用效果并不十分理想。本次采用VEN與LDAC方案聯(lián)用治療復(fù)發(fā)難治性AML，取得了較好效果。結(jié)果顯示，治療1個標(biāo)準(zhǔn)化療方案后，采用VEN聯(lián)合LDAC方案誘導(dǎo)化療的觀察組總緩解率(95.12%)高于使用安慰劑聯(lián)合LDAC方案的對照組的(80.49%)，提示VEN聯(lián)合LDAC方案誘導(dǎo)化療能明顯提高復(fù)發(fā)難治性AML治療效果。VEN是一種口服Bcl-2抑制劑，能通過抑制Bcl-2蛋白活性，引發(fā)線粒體凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[14]。2018年Zucenka等[15]報道了VEN聯(lián)合LDAC治療1例異基因HSCT后復(fù)發(fā)患者，在經(jīng)過1個療程治療后患者重新達(dá)到CR，且在6個月內(nèi)未復(fù)發(fā)，提示兩者聯(lián)用具有一定效果。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，2組死亡率無顯著差異(12.20% vs 19.51%)，但觀察組中位生存時間(9.0月)較對照組(7.1月)更長，提示患者1年內(nèi)生存率雖未明顯改善，但延長了患者生存時間。還有學(xué)者采用VEN聯(lián)合LDAC治療14例復(fù)發(fā)/難治AML患者，發(fā)現(xiàn)其客觀緩解率為22%，中位生存時間為3個月，而1年內(nèi)的存活率為21%[16]，與本次研究結(jié)果存在一定差異。這可能與藥物劑量不同有關(guān)，該研究中VEN初始劑量為200 mg，以400 mg為維持劑量，同時聯(lián)合75 mg/m2阿糖胞苷治療7 d，治療2個療程后進(jìn)行評價，總緩解率為35.7%，完全緩解率為21.3%，中位生存時間為4.7個月，而1年內(nèi)的存活率為23.5%，提示藥物劑量對治療效果可產(chǎn)生較大影響。目前臨床采用的VEN聯(lián)合LDAC或HMA方案大多為口服VEN 28 d[17]，本次采用的為10～14 d的較短療程聯(lián)合皮下注射10 mg/m2阿糖胞苷，使用藥物劑量明顯減少，極大降低了患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。VEGF是促血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖的細(xì)胞因子，是反映多種惡性腫瘤新生血管增殖的標(biāo)志因子，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其能對白血病細(xì)胞增殖情況進(jìn)行有效評估[18]。VEGF可刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌survivin表達(dá)，且存在一定劑量依賴性[19]。治療后2組患者血清VEGF、survivin水平均下降，且觀察組下降程度更低，進(jìn)一步證實了觀察組治療效果更佳?；熯^程不良反應(yīng)可對患者療效及預(yù)后產(chǎn)生較大影響，也一直是臨床關(guān)注的重點內(nèi)容。本次研究中2組患者發(fā)生低鉀血癥、惡心嘔吐、肺部感染、白細(xì)胞減少、血小板減少等不良反應(yīng)概率無顯著差異，提示增加VEN治療后并未明顯增加不良反應(yīng)。有學(xué)者認(rèn)為，VEN較傳統(tǒng)“3+7”誘導(dǎo)化療更針對白血病克隆，對普通造血細(xì)胞影響較小[20]，除惡心嘔吐、肺部感染外未出現(xiàn)3級以上不良反應(yīng)，說明VEN聯(lián)合LDAC方案具有較好的安全性。

綜上所述，VEN聯(lián)合LDAC方案治療復(fù)發(fā)難治性AML較單獨LDAC方案在緩解率、生存時間上均出現(xiàn)臨床意義的改善，而血清VEGF、survivin水平的降低也證實了這一點，同時不增加不良反應(yīng)率，提示此方案是一種安全有效的治療方法。