維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年急性髓系白血病的療效及其對患者免疫功能的影響

符麗梅，廖欣，熊暮珺

郴州市第一人民醫(yī)院血液內(nèi)科，湖南郴州423000

急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia，AML）是臨床上常見的具有高度異質(zhì)性的血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型，可以發(fā)生于任何年齡段，但老年人群高發(fā)，65歲以上患者可占總發(fā)病人群的50%左右［1］。由于老年患者器官退化，對化療藥耐受性差，多伴有基礎(chǔ)疾病，加之疾病本身存在高不良細(xì)胞遺傳學(xué)頻率、分子學(xué)改變和白血病細(xì)胞多耐藥等因素，使老年AML 患者的治療更為棘手，且整體預(yù)后較差［2-3］。DNA 甲基化等表觀遺傳學(xué)異常改變在急性髓系白血病中非常普遍，阿扎胞苷作為去甲基化藥物，能通過表觀遺傳來恢復(fù)患者的造血功能，延長患者生存期［4-5］。Bcl-2被證實(shí)是調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子，成為白血病治療的新靶點(diǎn)，在Bcl-2 抑制劑維奈克拉的有效性及安全性被證實(shí)的同時(shí)，其與去甲基化藥物的聯(lián)合用藥方案于2018年11月獲美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)，用于老年AML 患者臨床治療［6-7］。維克奈拉能夠在體內(nèi)和體外直接激活T 細(xì)胞，抑制呼吸鏈超復(fù)合物的形成，在增加活性氧生成的同時(shí)，增強(qiáng)T 細(xì)胞效應(yīng)因子功能［8］。因此，本研究選擇60 例老年AML 患者作為觀察對象，觀察維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年急性髓系白血?。ˋML）的療效及其對患者免疫功能的影響，以期為臨床上推廣應(yīng)用維奈克拉治療老年AML提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2021年12月在郴州市第一人民醫(yī)院治療的60 例老年AML 患者，采用數(shù)字表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組30 例。觀察組中男性13 例，女性17 例；年齡為65 ～87 歲，平均年齡為（77.9 ± 4. 9）歲；病程為8 ～16 個(gè)月，平均病程為（10.8 ±3.0）個(gè)月。對照組中男性12 例，女性18 例；年齡為66 ～88 歲，平均年齡為（78.6 ±4.6）歲；病程為8 ～5 個(gè)月，平均病程為（11.2 ±3.1）個(gè)月。2 組患者性別構(gòu)成、年齡與病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（ZTY201801210）。

1.2 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65 歲；（2）符合2016年WHO 關(guān)于AML 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（3）近期未接受過化療；（4）患者知曉本研究的目的，簽署知情同意書。符合上述所有標(biāo)準(zhǔn)的病例納入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類型血液??；（2）合并嚴(yán)重感染或心臟、肝腎等臟器功能障礙；（3）合并心腦血管疾病或惡性腫瘤疾病；（4）存在精神或智力異常；（5）對本研究藥物過敏。具有以上任意1 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)的病例即被排除。

1.3 治療方法

對照組采用阿扎胞苷（德國Baxter Oncology GmbH，批準(zhǔn)號為H20170238，規(guī)格為注射劑100 mg／瓶），每7 d 中第1～5 天以75 mg／m2／d 劑量進(jìn)行皮下注射，輔以2 d 周末休息，28 d 為1 個(gè)療程［10］。觀察組在與對照組相同治療的基礎(chǔ)上加服維奈克拉片（愛爾蘭Abbvie Ireland NL B.V，批準(zhǔn)號為HJ20200055，規(guī)格為100 mg／片），第1 天100 mg，第2 天200 mg，第3～28天400 mg，研究顯示藥物最佳緩解期為2.1 個(gè)月，故選擇2 個(gè)療程作為服藥觀察期［11］。2 組患者在藥物治療2個(gè)療程的基礎(chǔ)上，還需給予止吐、保肝與預(yù)防感染等對癥治療方案，定期監(jiān)測指標(biāo)，當(dāng)血紅蛋白低于60 g／L，血小板低于30×109／L 時(shí)，給予血制品輸注［9，12］。

1.4 觀察指標(biāo)與方法

（1）療效評估［13］：療程結(jié)束后第3 天評估2 組療效，通過治療總緩解率來評估療效。病情評估分為3個(gè)等級：完全緩解、部分緩解和未緩解。完全緩解為臨床癥狀和體征消失，骨髓原始細(xì)胞比例＜5%；部分緩解為臨床癥狀和體征明顯改善，骨髓原始細(xì)胞比例＜5%～20%；未緩解為臨床癥狀與體征未改善，骨髓原始細(xì)胞比例＞20%。治療總緩解率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）／總例數(shù)×100%。（2）血液學(xué)指標(biāo)值檢測：采取晨起空腹靜脈血液樣本5 mL，利用英諾華HB-7501 五分類血細(xì)胞分析儀檢測血紅蛋白水平、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與骨髓原始細(xì)胞比例。（3）免疫功能指標(biāo)值檢測：在全血中通過賽默飛Attune NxT 流式細(xì)胞儀，治療前后利用檢測試劑盒檢測2 組患者全CD3+、CD4+、CD8+及CD4+／CD8+的比率。（4）記錄治療不良反應(yīng)：包括肺部感染、肝功能指標(biāo)異常與胃腸道反應(yīng)（惡心與嘔吐等）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用GraphPad Prism 8.0 軟件作圖。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，正態(tài)分布時(shí)用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布時(shí)用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 繪制生存曲線進(jìn)行生存分析，Log-Rank 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床療效比較

觀察組治療總緩解率顯著高于對照組（P＜0.05），提示觀察組的療效高于對照組。見表1。

表1 2 組治療緩解情況比較［例（%）］

2.2 2 組血液指標(biāo)值比較

治療前，2 組血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)與骨髓原始細(xì)胞比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)與白細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著高于對照組（P＜0.05），而骨髓原始細(xì)胞比例顯著低于對照組（P＜0.05）。見圖1。

圖1 2 組治療前后血液指標(biāo)值比較

2.3 2 組免疫功能指標(biāo)值比較

治療前，2 組患者的CD3+、 CD4+、 CD8+與CD4+／CD8+的比率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD8+與CD4+／CD8+的比率均顯著低于對照組（P＜0.05）。見圖2。

圖2 2 組患者治療前后免疫功能指標(biāo)值比較

2.4 2 組患者治療不良反應(yīng)比較

2 組治療不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 2 組患者治療不良反應(yīng)比較［例（%）］

3 討論

由于AML 預(yù)后差，其經(jīng)典的治療方案是通過對患者進(jìn)行強(qiáng)化化療，隨后進(jìn)行異體造血細(xì)胞移植，老年患者因不適合強(qiáng)化化療，需要使用低甲基化藥物或單獨(dú)進(jìn)行姑息治療，但單藥應(yīng)用具有明顯的局限性，包括反應(yīng)率低與緩解持續(xù)時(shí)間短［7，14］。Bcl-2 是調(diào)控腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子，也是白血病治療的新靶點(diǎn)，維奈克拉是第1 個(gè)上市的Bcl-2 抑制劑，雖有研究［9，15］表明，維奈克拉單藥的治療效果有限，易復(fù)發(fā)（中位復(fù)發(fā)時(shí)間僅為2.5 個(gè)月），無法產(chǎn)生持久反應(yīng)，但在與細(xì)胞毒性藥物、低甲基化劑等藥物聯(lián)合時(shí)可延緩耐藥的產(chǎn)生。維奈克拉與去甲基化藥物的聯(lián)合用藥方案，雖然被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)用于老年人，但目前國內(nèi)的臨床研究較少。因此，本研究以去甲基化藥物阿扎胞苷單藥作為對照組，以阿扎胞苷與Bcl-2 抑制劑維奈克拉聯(lián)合用藥為觀察組，觀察2 種治療方案對我國老年AML 患者的臨床療效、血液指標(biāo)、免疫功能和治療不良反應(yīng)等的影響。

本研究表明，觀察組治療總緩解率明顯高于對照組，與Garciaz 等［16］的研究結(jié)果一致。在安全性評估中，觀察組和對照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明聯(lián)合用藥在臨床中具有應(yīng)用價(jià)值。治療前老年AML 患者的血紅蛋白與血小板計(jì)數(shù)降低，治療后觀察組的血液指標(biāo)值回升且顯著高于對照組。郭騰飛等［17］在101 例急性髓系白血病患者檢測的血常規(guī)指標(biāo)中也發(fā)現(xiàn)血紅蛋白與血小板計(jì)數(shù)降低。聯(lián)合用藥能有效地促使血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)與白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常血液指標(biāo)趨于正常。骨髓原始細(xì)胞比例是判斷療效的重要指標(biāo)，原始細(xì)胞指未分化的骨髓細(xì)胞，它們能夠在骨髓和患者的外周血中積累，當(dāng)其比例＞20%時(shí)導(dǎo)致造血功能改變［13，18］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組骨髓原始細(xì)胞比例顯著低于對照組，提示觀察組老年AML 患者的造血功能改善更加明顯。

維奈克拉可直接增加T 細(xì)胞的抗白血病功能，而阿扎胞苷通過誘導(dǎo)白血病細(xì)胞的病毒模仿反應(yīng)使AML 細(xì)胞更容易受到T 細(xì)胞的影響［8］。CD3+T 細(xì)胞是導(dǎo)致針對惡性細(xì)胞的內(nèi)源性與獨(dú)立的免疫應(yīng)答；CD4+T 細(xì)胞亞群在維持外周穩(wěn)態(tài)和對自身抗原的耐受性及抑制過度反應(yīng)性所致的有害免疫反應(yīng)等方面起著關(guān)鍵作用，甚至可以抑制抗腫瘤特異性T 細(xì)胞反應(yīng)；CD8+T 細(xì)胞是消除白血病細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，能產(chǎn)生不同的免疫細(xì)胞因子，在淋巴細(xì)胞的分化中產(chǎn)生的總T 細(xì)胞的數(shù)量是有限的，因而CD4 和CD8 細(xì)胞的比值也在一定程度上說明免疫功能狀況［18-19］。研究［20］報(bào)道，自身免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞亞群，如外周血CD4+T 調(diào)節(jié)細(xì)胞減少，有利于再次產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的CD3+、CD4+、CD8+與CD4+／CD8+的比率均顯著低于對照組，說明聯(lián)合用藥對免疫功能的改善優(yōu)于單一用藥。此外，本研究也存在樣本量不足的缺點(diǎn)，后續(xù)研究尚需改進(jìn)，需要通過擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML 的臨床效果。

綜上所述，維奈克拉聯(lián)合阿扎胞苷治療老年AML是安全而有效的治療方案，能提高患者的治療總緩解率，可能通過T 細(xì)胞途徑改善患者的免疫功能，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。