升結(jié)腸原發(fā)未分化多形性肉瘤1例報(bào)告

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普通外科 陳 暢，程志強(qiáng)，張 翔，王延磊，戴 勇

山東第一醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普通外科中心 胡三元

未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleiomorphic sarcoma，UPS）既往被稱為惡性纖維組織細(xì)胞瘤（malignant fibrous histiocytoma，MFH），是常見的軟組織肉瘤，多發(fā)生于四肢[1]，預(yù)后較差，2 年生存率與5 年生存率僅為60%與47%[2]，原發(fā)于結(jié)腸的UPS 罕見。截至2016 年7 月，國(guó)內(nèi)僅有來自北京協(xié)和醫(yī)院的3例報(bào)道；世界范圍內(nèi)報(bào)道的結(jié)腸原發(fā)UPS 總計(jì)不超過30例。結(jié)腸原發(fā)的UPS 預(yù)后更差，其2 年生存率不足50%[3]。結(jié)腸原發(fā)的UPS 缺乏特異性臨床表現(xiàn)及病理學(xué)特征，大多數(shù)診斷是在手術(shù)切除后通過充分取材及各種輔助檢查作出的排除性診斷[3]。早期、完整的手術(shù)切除是結(jié)腸原發(fā)UPS 的主要治療手段，術(shù)后輔助治療方案及療效目前仍不明確。本文報(bào)道1例合并淋巴瘤既往史的升結(jié)腸原發(fā)UPS 病例，以期為結(jié)腸原發(fā)UPS 的診療提供臨床參考。患者男，66 歲，BMI 27 kg/m2，因“彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤化療8 周期后4 年余，頻繁發(fā)熱1 月余”入院?；颊? 年前無明顯誘因出現(xiàn)舌根部疼痛，于我院確診為彌漫大B 淋巴瘤，規(guī)律性化療8 個(gè)周期（R-CHOP 方案），耐受良好，后規(guī)律復(fù)查，未見明顯異常?；? 個(gè)周期后，PET-CT 檢查示:與治療前相比，患者原有左側(cè)扁桃體及鄰近左側(cè)口咽部病灶、多區(qū)域淋巴結(jié)病灶消失；原有腎間隙內(nèi)可疑淋巴結(jié)病灶大小較前變化不明顯、氟代脫氧葡萄糖（fludeoxyglucose，F(xiàn)DG）代謝活性明顯減低，提示治療有效?；颊? 個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)每日發(fā)熱，最高達(dá)39℃，無其他自覺癥狀，自行口服非甾體類退熱藥物，體溫可下降至正常。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行強(qiáng)化CT 檢查示腹腔軟組織密度灶。為明確診斷，于我院行PET-CT，結(jié)果示:升結(jié)腸腸壁增厚并不均質(zhì)性攝取FDG，標(biāo)準(zhǔn)攝取值最大為9.0。病灶周邊脂肪間隙模糊，內(nèi)見多發(fā)不同程度攝取FDG 的結(jié)節(jié)狀及團(tuán)片狀軟組織密度影，大者約3.6 cm×1.8 cm，標(biāo)準(zhǔn)攝取值最大為2.8，見圖1；另于右腎后間隙見多發(fā)輕度攝取FDG 的團(tuán)片狀軟組織密度影，升結(jié)腸病灶及周邊軟組織灶為活動(dòng)性淋巴瘤病灶可能性大，右腎后間隙軟組織灶活動(dòng)性淋巴瘤不能排除?；颊呷胱∥铱坪蟛轶w發(fā)現(xiàn)右上腹部可觸及質(zhì)硬腫塊，約6 cm×5 cm 大，活動(dòng)度差，無壓痛、反跳痛及肌緊張等。全身無淺表淋巴結(jié)腫大?；颊呙咳瞻l(fā)熱，通過口服退熱藥物緩解。實(shí)驗(yàn)室檢查示白細(xì)胞9.69×109/L，血紅蛋白4.18×1012/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶56 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶38 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶129 U/L，堿性磷酸酶195 U/L，總膽紅素39 μmol/L，直接膽紅素29.9 μmol/L，白蛋白28.6 g/L，腫瘤標(biāo)志物未見明顯升高，大便潛血陽性。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見明顯異常，結(jié)腸鏡檢查示升結(jié)腸巨大息肉，約5 cm×5 cm 大，病理結(jié)果示病灶肌纖維母細(xì)胞增生，伴有異型增生，組織壞死明顯，符合增生的肉芽組織（圖2）?；颊咴\斷不明確，經(jīng)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診討論后考慮為淋巴瘤化療后復(fù)發(fā)可能性大，暫無手術(shù)指征。為取得進(jìn)一步治療依據(jù)，我們?cè)俅螌?duì)升結(jié)腸的病灶及右腎間隙的病灶做了活檢，升結(jié)腸活檢示升結(jié)腸壞死組織及少量黏膜組織慢性炎，腎周間隙組織示疏松纖維結(jié)締組織伴慢性炎較多成熟漿細(xì)胞浸潤(rùn)。再次多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診討論，患者多次活檢未明確診斷，血液科無治療依據(jù)，每日發(fā)熱，癥狀明顯，且為避免腫瘤進(jìn)展可能出現(xiàn)的腸梗阻，并獲取整塊組織病理，以指導(dǎo)后續(xù)治療，遂行腹腔鏡輔助右半結(jié)腸切除術(shù)（圖3）。術(shù)后病理示結(jié)腸內(nèi)查見一隆起型腫物，腫物表面積7.3 cm×5.2 cm，腫物表面灰黃附膿苔，高起腸黏膜6 cm，切開切面灰黃質(zhì)軟韌，切面積14.5 cm×5 cm，肉眼觀似侵及腸管全層。切緣及吻合器切緣未查見腫瘤，腸周淋巴結(jié)32 枚，均未見轉(zhuǎn)移（0/32），免疫組化CDK4（+），Bcl-2（+），CD34（血管+），Dog-1（-），CD117（-），S-100（-），SMA（-），Desmin（-），Myogenin（-），MyoD1（-），LCA（-），Ki-67 陽性率30%，結(jié)合各項(xiàng)檢查，病灶考慮UPS（圖4）。術(shù)后第1 天患者體溫即恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)發(fā)熱，術(shù)后第6 天復(fù)查血常規(guī)，白細(xì)胞3.77×109/L，第7 天順利出院。術(shù)后隨訪9 個(gè)月，無明顯復(fù)發(fā)征象，腹膜后腫物未出現(xiàn)明顯變化。

圖1 復(fù)查PET-CT，可見升結(jié)腸不均勻攝取FDG

圖2 入院腸鏡病理（HE×100）示肌纖維母細(xì)胞增生，有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)

圖3 術(shù)中所見升結(jié)腸“腫物”及術(shù)后大體標(biāo)本

圖4 術(shù)后結(jié)合免疫組化考慮UPS（HE×100）

討論 本例患者為罕見的原發(fā)于升結(jié)腸的UPS，患者以“反復(fù)發(fā)熱”為首診癥狀，入院查體發(fā)現(xiàn)腹部腫塊，腸鏡檢查排除上皮來源癌腫的可能?？紤]患者既往淋巴瘤病史，因此懷疑淋巴瘤結(jié)外復(fù)發(fā)可能性大。然而術(shù)前經(jīng)過多次病理活檢仍未明確診斷，血液科無治療依據(jù)。結(jié)合多次多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診討論意見，患者最終接受手術(shù)治療后得到確診。術(shù)后患者發(fā)熱癥狀迅速緩解，表明發(fā)熱與腫瘤直接相關(guān)，提示治療有效。

MFH 由Ozzello 等于1963 年首次提出[4]，于1964 年被OˊBrien、Stont 完善，1978 年被分為4 種亞型:黏液樣、梭形細(xì)胞型、巨細(xì)胞型及炎癥型。2002 年世界衛(wèi)生組織將其重新分組為多形性、巨細(xì)胞、炎癥型MFH/UPS；2013 年徹底刪除MFH 的說法，UPS 歸類于未分化軟組織肉瘤。炎癥型UPS 以高復(fù)發(fā)率、高轉(zhuǎn)移率及高病死率為臨床特點(diǎn)，可產(chǎn)生大量與其細(xì)胞來源相關(guān)的細(xì)胞因子，刺激骨髓細(xì)胞增殖，出現(xiàn)白細(xì)胞增多或類白血病反應(yīng)及相關(guān)的臨床癥狀，當(dāng)原發(fā)腫瘤切除后白細(xì)胞計(jì)數(shù)可恢復(fù)正常[5]。本例患者出現(xiàn)了相似表現(xiàn)，首發(fā)癥狀為頑固發(fā)熱，白細(xì)胞水平于術(shù)前升高、切除腫物后出現(xiàn)迅速的回落，病理活檢中可見較多的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。Kazama 曾報(bào)道過1例炎性UPS 病例，發(fā)現(xiàn)術(shù)前頑固性發(fā)熱的患者，血清粒細(xì)胞集落刺激因子、IL-6升高，全身骨骼多發(fā)地?cái)z取FDG，而手術(shù)切除腫瘤后快速恢復(fù)正常[6]。

UPS 的診斷是其治療的首要難題。UPS 患者通常有腹痛（38.5%）、腹部腫塊（30.8%）或發(fā)熱（23.1%）[3]，這些癥狀可同時(shí)出現(xiàn)，也可單獨(dú)出現(xiàn)，但無診斷特異性。鑒于本例患者彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的病史，我們首先考慮淋巴瘤復(fù)發(fā)，但與后面多次的病理結(jié)果及相關(guān)輔助檢查并不符合。腹腔鏡輔助右半結(jié)腸切除術(shù)后，經(jīng)充分取材結(jié)合其他輔助檢查，最終診斷為炎癥型UPS。目前的診斷主要是手術(shù)切除后經(jīng)各項(xiàng)輔助檢查所做出的一種排除性診斷。其輔助檢查缺乏特異性，腫瘤標(biāo)記物通常無明顯異常，唯有伴明顯炎癥的亞型可能會(huì)有白細(xì)胞升高或類白血病反應(yīng)[5]。影像學(xué)方面雖然有學(xué)者提出PET-CT[6]及磁共振成像[7]在輔助診斷或評(píng)估術(shù)后復(fù)發(fā)方面或許會(huì)有幫助，但明確診斷需依靠病理活檢結(jié)合免疫組化。在組織學(xué)上，原發(fā)于結(jié)腸的UPS 可能源于腸系膜的間充質(zhì)干細(xì)胞[8]，瘤細(xì)胞最常見的形式由席紋狀區(qū)域、多形性區(qū)域混合而成，多形性區(qū)域出現(xiàn)大量富于染色質(zhì)、核不規(guī)則的多核巨細(xì)胞可視為一個(gè)特征性的表現(xiàn)。巨細(xì)胞成強(qiáng)嗜酸性，常提示肌母細(xì)胞分化[9]，此現(xiàn)象可能提示預(yù)后差[10]。此外，由于腫瘤較大，通常會(huì)有出血區(qū)域與壞死組織。雖然典型的UPS 中波形蛋白、α-抗胰蛋白酶、α-抗糜蛋白酶、CD68、Ⅷa 因子、鐵蛋白、Ⅷa 因子胞質(zhì)原酶常呈陽性反應(yīng)[11]，但具有特異性的僅有波形蛋白?；颊咝g(shù)前出現(xiàn)輕度的白細(xì)胞升高，PCT-CT 出現(xiàn)病灶及全身多處骨骼、骨髓的FDG 攝取，病理活檢提示肌纖維母細(xì)胞伴慢性炎癥，從某種程度反映了腫瘤的性質(zhì)，遺憾的是未進(jìn)行波形蛋白及粒細(xì)胞集落刺激因子檢測(cè)，以進(jìn)行佐證。

UPS 具有明顯的侵襲性，目前認(rèn)為治療的核心是早期完整地切除腫瘤，獲取陰性切緣，以減少腫瘤復(fù)發(fā)的幾率。盡管如此，術(shù)后UPS 仍具有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[12]。此外，由于淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)低，并不建議術(shù)中常規(guī)清掃淋巴結(jié)。原發(fā)于結(jié)腸的UPS預(yù)后較其他部位的UPS 更差，可能因發(fā)現(xiàn)時(shí)瘤體多已較大[3]，且術(shù)后放療或化療的效果尚不明確。其預(yù)后與腫瘤部位深淺、腫瘤大小、分化程度及治療是否徹底等因素密切相關(guān)[11]。對(duì)于伴明顯炎癥的UPS，類白血病反應(yīng)越嚴(yán)重，預(yù)后越差[13]。

雖然原發(fā)于結(jié)腸的UPS 罕見，但對(duì)于難以明確診斷的結(jié)腸腫物，且具有腹痛、發(fā)熱等癥狀時(shí)，應(yīng)考慮UPS 的可能。早期、完整地手術(shù)切除仍是其主要治療手段。一些細(xì)胞因子如粒細(xì)胞集落刺激因子的升高可能作為炎癥型UPS 腫瘤復(fù)發(fā)的提示。

致謝:感謝山東大學(xué)齊魯醫(yī)院轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸腫瘤多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診團(tuán)隊(duì)在該病例診治過程中提供的幫助。