新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的Meta 分析

劉瑩濤，康大鵬，陳文亮

（山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科，山西 太原，030001）

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，2018 年全球共有 胃癌新發(fā)病例103.4 萬例，死亡78.3 萬例，分別占所有癌癥發(fā)病率、死亡率的第5 位與第3 位[1]。我國(guó)早期胃癌占比較低，約20%，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時(shí)已是進(jìn)展期，總體5 年生存率不足50%[2]。以手術(shù)為主的綜合治療是胃癌治療的主要模式，尤其以腹腔鏡胃癌根治術(shù)為代表的胃癌微創(chuàng)外科受到廣泛關(guān)注[3]。1994 年Kitano 等[4]報(bào)道世界首例腹腔鏡胃癌根治術(shù)，此后逐漸推廣至全世界。第14 版日本胃癌規(guī)約推薦腹腔鏡胃癌根治術(shù)適于Ⅰ期遠(yuǎn)端胃癌[5]。隨著腹腔鏡器械的更新、術(shù)者技術(shù)水平的提高，腹腔鏡胃癌D2 根治術(shù)已逐步成為治療胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，并由治療早期胃癌拓展至進(jìn)展期胃癌，李國(guó)新教授為主要研究者的CLASS-01 研究的初步分析結(jié)果為腹腔鏡D2 根治術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的安全性、可行性提供了循證醫(yī)學(xué)支持[6]。與此同時(shí)，近期的一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果也表明術(shù)前新輔助化療可提高胃癌患者術(shù)后5 年總體生存率，并對(duì)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率、死亡率無影響[7]。然而，新輔助化療后腹腔鏡胃癌手術(shù)的效果與安全性仍不明確，Li 等[8]進(jìn)行的CLASS-03 研究評(píng)價(jià)了新輔助化療后腹腔鏡或開腹遠(yuǎn)端胃切除術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的近期療效，結(jié)果表明腹腔鏡組手術(shù)失血量少，手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率低，術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短。為了提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，我們進(jìn)行了此項(xiàng)Meta 分析，以充分評(píng)估新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的短期結(jié)果與遠(yuǎn)期預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)PICOS 原則（人群、干預(yù)、比較、結(jié)果及研究設(shè)計(jì)）確定納入標(biāo)準(zhǔn):（1）研究人群:術(shù)前經(jīng)胃鏡活檢病理及腹部增強(qiáng)CT 等影像學(xué)結(jié)果診斷為進(jìn)展期胃癌（cT2～4aN0～3M0期）；（2）干預(yù)措施:接受新輔助化療并接受手術(shù)治療；（3）比較類型:腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)；（4）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù):手術(shù)時(shí)間、術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)中失血量、術(shù)后30 d手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后首次排便時(shí)間、術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后3 年與5 年總體生存率；（5）研究設(shè)計(jì):病例對(duì)照研究。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）早期或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的晚期患者；（2）無法獲得全文；（3）主要指標(biāo)的數(shù)據(jù)不完整。

1.3 檢索策略 兩名研究者分別對(duì)PubMed、Cochrane Library、Embase、萬方、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，時(shí)間范圍為數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2021 年8 月1 日。中文檢索詞:新輔助化療、胃癌、胃惡性腫瘤、腹腔鏡、開腹等，英文檢索詞包括“gastric cancer”“l(fā)aparoscopic gastrectomy”“open gastrectomy”“neoadjuvant chemotherapy”。

1.4 數(shù)據(jù)提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 將獲得的文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選。所有數(shù)據(jù)由兩名研究者從所有符合條件的文獻(xiàn)中單獨(dú)獲得，通過討論與協(xié)商解決分歧。提取的數(shù)據(jù)包括作者姓名、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家與地區(qū)、年齡、樣本量、性別、腹腔鏡與開腹手術(shù)例數(shù)；提取的結(jié)局指標(biāo)包括:手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量、術(shù)后30 d 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后首次排便時(shí)間、術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后3 年與5 年總體生存率。采用Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:（1）隨機(jī)分配方案是否合理；（2）分配隱藏的方法是否合理；（3）受試者與干預(yù)提供者的盲法；（4）結(jié)果評(píng)估者的盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)不完整；（6）選擇性報(bào)告結(jié)果；（7）其他偏倚。每一項(xiàng)結(jié)果被評(píng)定為低風(fēng)險(xiǎn)、不明確風(fēng)險(xiǎn)或高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。如果每一類風(fēng)險(xiǎn)均被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)則該篇文獻(xiàn)被評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)，如果有一類或多類風(fēng)險(xiǎn)未知?jiǎng)t該篇文獻(xiàn)被評(píng)定為不確定風(fēng)險(xiǎn)，如果有一類或多類高風(fēng)險(xiǎn)則該篇文獻(xiàn)被評(píng)為高風(fēng)險(xiǎn)。采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表評(píng)價(jià)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（non-randomized controlled trial，N-RCT），得分≥6 分表示為高質(zhì)量研究[9]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用RevMan 5.3 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，應(yīng)用比值比（odds ratio，OR）評(píng)估二分類變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）評(píng)估連續(xù)性變量。通過Cochrane 的Q檢驗(yàn)、I2統(tǒng)計(jì)評(píng)估研究的異質(zhì)性，若P值＜0.10 和/或I2＞50%，認(rèn)為異質(zhì)性較大，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，若P值＞0.1和/或I2＜50%，則認(rèn)為異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。當(dāng)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)未報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)，則根據(jù)Hozo 估算法近似估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差[10]。雙側(cè)P值＜0.05 被認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過檢索數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得547篇文獻(xiàn)，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)排除后獲得10 篇文獻(xiàn)[8，11-19]，其中RCT 研究2 篇[8，14]，N-RCT 研究8 篇[11-13，15-19]，共納入961例患者，其中腹腔鏡組379例，開腹組582例。文獻(xiàn)篩選流程見圖1，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 納入的2 篇RCT研究中1 篇為低風(fēng)險(xiǎn)[8]，1 篇為不確定風(fēng)險(xiǎn)[14]，見圖2；納入的8 篇N-RCT 評(píng)分均≥7 分[11-13，15-19]，為高質(zhì)量研究，見表1。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 手術(shù)時(shí)間 10 項(xiàng)研究[8，11-19]報(bào)道了手術(shù)時(shí)間，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.13，I2=35）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)（MD=30.37，95%CI:25.25～35.48，P＜0.00001），見圖3。

圖3 手術(shù)時(shí)間的比較

2.3.2 術(shù)中失血量 10 項(xiàng)研究[8，11-19]報(bào)道了術(shù)中失血量，研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.000001，I2=98%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，腹腔鏡組術(shù)中失血量少于開腹組（MD=-64.78，95%CI:-100.19～-29.37，P=0.0003），見圖4。

圖4 術(shù)中失血量的比較

2.3.3 淋巴結(jié)清掃數(shù)量 10 項(xiàng)研究[8，11-19]報(bào)道了術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量，研究間存在較大異質(zhì)性（P＜0.000001，I2=79%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.50，95%CI:-2.65～1.66，P=0.65），見圖5。

圖5 清掃淋巴結(jié)數(shù)量的比較

2.3.4 術(shù)后30 d 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率 10 項(xiàng)研究[8，11-19]報(bào)道了術(shù)后30 d 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.13，I2=35%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后30 d 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.78，95%CI:0.53-1.13，P=0.19），見圖6。

圖6 術(shù)后30 d 手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率的比較

2.3.5 術(shù)后首次排氣時(shí)間 7 項(xiàng)研究[8，11-14，17，19]報(bào)道了術(shù)后首次排氣時(shí)間，研究間存在較大異質(zhì)性（P=0.0008，I2=74%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，腹腔組術(shù)后排氣時(shí)間較早（MD=-0.34，95%CI:-0.59～-0.08，P=0.009），見圖7。

圖7 術(shù)后首次排氣時(shí)間的比較

2.3.6 術(shù)后首次排便時(shí)間 3 項(xiàng)研究[8，12，19]報(bào)道了術(shù)后首次排便時(shí)間，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.94，I2=0）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次排便時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.00，95%CI:-0.10～0.10，P=0.98），見圖8。

圖8 術(shù)后首次排便時(shí)間的比較

2.3.7 術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間 5 項(xiàng)研究[8，12-13，16，19]報(bào)道術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間，研究間無明顯異質(zhì)性（P=0.29，I2=20%）。采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.05，95%CI:-0.22～0.12，P=0.54），見圖9。

圖9 術(shù)后首次進(jìn)食時(shí)間的比較

2.3.8 術(shù)后住院時(shí)間 9 項(xiàng)研究[8，11-18]報(bào)道了術(shù)后住院時(shí)間，研究間存在明顯異質(zhì)性（P＜0.00001，I2=97%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，腹腔鏡組術(shù)后住院時(shí)間更短（MD=-2.59，95%CI:-5.07～-0.10，P=0.04），見圖10。

圖10 術(shù)后住院時(shí)間的比較

2.3.9 術(shù)后3 年總體生存率 3 項(xiàng)研究[13，15，18]報(bào)道了術(shù)后3 年總體生存率，研究間存在異質(zhì)性（P=0.03，I2=71%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后3 年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.06，95%CI:0.40～2.83，P=0.90），見圖11。

圖11 術(shù)后3 年總體生存率的比較

2.3.10 術(shù)后5 年總體生存率 2 項(xiàng)研究[15-16]報(bào)道了術(shù)后5 年總體生存率，研究間存在異質(zhì)性（P=0.12，I2=59%）。采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，兩組術(shù)后5 年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.26，95%CI:0.46～3.43，P=0.66），見圖12。

圖12 術(shù)后5 年總體生存率的比較

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 納入本研究的文獻(xiàn)具有一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，研究間存在異質(zhì)性，采用漏斗圖評(píng)估發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥的研究基本對(duì)稱，發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)較小，見圖13、圖14。

圖13 手術(shù)時(shí)間的漏斗圖

圖14 術(shù)后并發(fā)癥的漏斗圖

2.5 敏感性分析 在研究結(jié)果中，6 項(xiàng)結(jié)果異質(zhì)性明顯，采用逐一剔除指標(biāo)中各項(xiàng)研究的方法進(jìn)行敏感性分析，其中術(shù)中失血量、術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量、術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間、術(shù)后5 年總體生存率的研究數(shù)據(jù)結(jié)果穩(wěn)定，術(shù)后3 年總體生存率在剔除1 項(xiàng)研究后[15]，研究間異質(zhì)性降低（I2=0，P=0.83），采用固定效應(yīng)模型分析，對(duì)結(jié)果無明顯影響。

3 討論

胃癌目前仍是嚴(yán)重威脅人類健康的惡性腫瘤，由于早期胃癌缺乏特異癥狀，僅表現(xiàn)為上腹部飽脹不適或隱痛、食欲減退、噯氣、返酸、黑便等，因此早期診斷困難，并且胃癌的早期篩查尚未普及，多數(shù)病例確診時(shí)已是進(jìn)展期[2]。胃癌分期對(duì)患者預(yù)后影響明顯，Ⅰa期胃癌患者的5 年生存率為70%，而Ⅳ期患者的5 年生存率僅為5%[20]。進(jìn)展期胃癌的治療策略是以手術(shù)為核心的多學(xué)科治療。醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)輔助胃灌注化療試驗(yàn)結(jié)果首次證實(shí)，與單純手術(shù)相比，手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期ECF 方案化療（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶）可顯著提高胃癌患者5 年總體生存率[21]。最近，來自德國(guó)的FLOT4 研究進(jìn)一步提高了圍手術(shù)期化療強(qiáng)度，F(xiàn)LOT 方案（氟尿嘧啶+奧沙利鉑聯(lián)合多西他賽）對(duì)比ECF/ECX 方案（表柔比星+順鉑+氟尿嘧啶滴注或口服卡培他濱），結(jié)果顯示，F(xiàn)LOT 組總體生存率、無病生存率均明顯提高，并且兩組不良反應(yīng)率、死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。隨著相關(guān)研究的開展[21-22]，胃癌的新輔助化療被逐漸推廣與認(rèn)可，在美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中，新輔助化療被推薦用于T2～4N0～3M0的進(jìn)展期胃癌[23]，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃癌指南1 級(jí)推薦T3～4aN1～3M0食管胃結(jié)合部癌進(jìn)行新輔助化療[24]。術(shù)前新輔助化療的優(yōu)勢(shì)可能包括降低腫瘤的潛在風(fēng)險(xiǎn)、縮小腫瘤體積、增加可切除性與根除隱匿性微轉(zhuǎn)移[25]。然而，腹腔鏡手術(shù)在新輔助化療后患者中的安全性與有效性尚不清楚。與開腹胃癌手術(shù)相比，腹腔鏡胃癌手術(shù)具有切口小、疼痛輕、住院時(shí)間短、早期康復(fù)等優(yōu)點(diǎn)[26]，而化療引起的纖維化反應(yīng)與細(xì)胞毒性導(dǎo)致的正常組織平面的喪失對(duì)腹腔鏡手術(shù)提出了新的技術(shù)挑戰(zhàn)[8]。較少的創(chuàng)傷是否等同于更好的術(shù)后安全性、化療完成與生存獲益仍然是臨床實(shí)踐中的關(guān)鍵問題。腹腔鏡手術(shù)是否優(yōu)于開腹手術(shù)尚無明確定論。

本次Meta 分析共納入2 項(xiàng)RCT、8 項(xiàng)N-RCT，以評(píng)估新輔助化療后兩種手術(shù)方式治療進(jìn)展期胃癌的短期效果與遠(yuǎn)期預(yù)后。結(jié)果表明，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)于開腹組，這可能是由于腹腔鏡手術(shù)操作相對(duì)復(fù)雜，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)，與術(shù)者經(jīng)驗(yàn)、手術(shù)技能密切相關(guān)，最近發(fā)表的一篇研究結(jié)果也顯示，與經(jīng)驗(yàn)不足的外科醫(yī)生相比，經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生行腹腔鏡根治性胃切除術(shù)的手術(shù)時(shí)間更短[27]。隨著腹腔鏡技術(shù)的推廣，手術(shù)操作熟練程度的提高，腹腔鏡手術(shù)時(shí)間有望縮短。腹腔鏡組術(shù)中失血量少于開腹組，化療可導(dǎo)致組織纖維化改變并破壞解剖平面，這可能增加術(shù)中并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，而腹腔鏡技術(shù)可在術(shù)中提供清晰、放大的視野，利于術(shù)者辨認(rèn)解剖層次，進(jìn)行更精細(xì)的器官、血管與神經(jīng)操作[28]。兩組術(shù)中淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是胃癌根治術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，更高數(shù)量的淋巴結(jié)解剖對(duì)晚期胃癌、精確分期更具意義[29]，隨著熒光成像腹腔鏡、3D 腹腔鏡等腔鏡器械的進(jìn)步，以及納米炭、吲哚菁綠等示蹤材料的研發(fā)應(yīng)用，腹腔鏡手術(shù)淋巴結(jié)清掃效率有望提高[30]。

腹腔鏡組術(shù)后首次排氣時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間短于開腹組，因腹腔鏡手術(shù)術(shù)中操作精細(xì)、創(chuàng)傷小，術(shù)中可減少對(duì)腸管的牽拉刺激，利于術(shù)后腸道功能恢復(fù)，且切口小，術(shù)后疼痛輕，可早期下床活動(dòng)，康復(fù)快，住院時(shí)間縮短[31]。本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明了腹腔鏡手術(shù)的安全性。對(duì)于術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后，本研究結(jié)果顯示，兩組術(shù)后3 年總體生存率、5 年總體生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種術(shù)式的長(zhǎng)期療效相似。

本研究仍存在以下局限性:（1）納入的文獻(xiàn)中有8 篇為回顧性研究，僅2 篇為隨機(jī)對(duì)照研究，存在發(fā)表偏倚；（2）各項(xiàng)研究術(shù)前新輔助化療方案不一致，可能對(duì)患者短期預(yù)后及遠(yuǎn)期生存產(chǎn)生影響，研究間可能存在顯著的異質(zhì)性；（3）納入研究[8，13，16，19]的部分參數(shù)未提供標(biāo)準(zhǔn)差，是通過Hozo 算法近似估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差，可能存在結(jié)局測(cè)量偏倚；（4）納入研究中關(guān)于患者遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)不足，期待更多研究遠(yuǎn)期隨訪結(jié)果的報(bào)道。

綜上所述，新輔助化療后行腹腔鏡手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌的短期結(jié)果與遠(yuǎn)期預(yù)后較好，與開腹胃癌手術(shù)相比，腹腔鏡胃癌手術(shù)具有術(shù)中失血量少、住院時(shí)間短、早期康復(fù)等優(yōu)勢(shì)，并且術(shù)后并發(fā)癥、遠(yuǎn)期生存率無差異，證實(shí)了腹腔鏡手術(shù)的有效性與安全性。然而，值得注意的是腹腔鏡手術(shù)操作復(fù)雜，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，學(xué)習(xí)曲線較長(zhǎng)，因此，推薦經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生進(jìn)行新輔助化療聯(lián)合腹腔鏡手術(shù)治療進(jìn)展期胃癌。與此同時(shí)，也期待未來更多的隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證本研究結(jié)果。