機器人與腹腔鏡胃癌根治術(shù)療效的Meta 分析

張曉倩，張 旺，宋云林

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)二科，新疆 烏魯木齊，830001；2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院胃腸腫瘤外科）

胃癌是常見的惡性腫瘤，其死亡率在全球癌癥中排名第三[1]。在中國，胃癌也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因，晚期患者的存活率較低，復(fù)發(fā)率較高[2]。盡管胃癌的治療已在多個學(xué)科取得了良好進展，但根治性切除仍被認為是最有效的治療方法[3-4]。自1994 年報道了首例腹腔鏡輔助Billroth Ⅰ胃部分切除術(shù)后，腹腔鏡胃癌根治術(shù)是目前胃癌的主要治療手段[5]。但腹腔鏡胃切除術(shù)（laparoscopic gastrectomy，LG）亦存在一定局限性，包括成像效果差、限定空間內(nèi)器械操作效果差、手震顫。2002 年世界上第一臺達芬奇機器人根治性胃大部切除術(shù)完成[6]。后續(xù)研究證明了機器人胃切除術(shù)（robotic gastrectomy，RG）在胃癌根治術(shù)中的安全性、有效性。但這些研究幾乎都是小樣本單因素設(shè)計研究，并且主要集中在RG 的預(yù)后，因此，我們進行了更新的Meta分析，以期對兩種術(shù)式進行更全面的評估。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以（gastric cancer or gastric carcinoma or gastric neoplasms or stomach cancer）AND gastrectomy AND（laparoscopic or laparoscopy）AND（robot or Da Vinci）為英文檢索詞；以“胃癌與胃切除術(shù)與腹腔鏡與（達芬奇或機器人）”為中文檢索詞；檢索PubMed、Web of Science、Embase、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方及維普數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為2010 年1 月1 日至2020 年12月31 日。檢索過程及結(jié)果見表1。

1.2 納入標準 （1）術(shù)前胃鏡或術(shù)后病理證實為胃癌；（2）對比分析RG 與LG 的臨床安全性與可行性的研究；（3）提供有效的術(shù)后預(yù)后的數(shù)據(jù)分析結(jié)果；（4）術(shù)前無新輔助治療、術(shù)后無放化療。

1.3 排除標準 （1）非對照研究，如個案報告、評論、會議論文、綜述、海報等；（2）非胃癌的研究，如胃良性腫瘤、減重手術(shù)；（3）病例中包括既往腹部手術(shù)史；（4）病例中包括中轉(zhuǎn)開腹；（5）缺乏足夠統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)；（6）同一中心同一時期的重復(fù)研究，選擇研究較詳盡、樣本量較大的研究；（7）限于研究人員的語言水平，僅限于中文與英文研究。

1.4 數(shù)據(jù)提取 兩名研究員按照上述納入與排除標準仔細獨立地審查所納入的研究，并提取有效數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)包括研究的基本特征，包括作者、出版年份、國家、每組病例數(shù)、年齡、體重指數(shù)、TNM 分期及胃切除部位、方式，手術(shù)相關(guān)預(yù)后指標包括術(shù)后住院時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間、術(shù)后早期總并發(fā)癥發(fā)生率、近遠端切緣距離。如果存在不同意見，則進行充分討論，做出最終決定，并對結(jié)果進行核對。如發(fā)現(xiàn)爭議問題，則提交至討論小組，通過討論決定結(jié)果。

1.5 質(zhì)量評估 采用紐卡斯爾渥太華文獻質(zhì)量評價量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）評估納入研究的質(zhì)量。此量表評估了隊列研究中數(shù)據(jù)的可比性及結(jié)果的確定性，NOS 評分范圍為0～9 分，NOS≥6 分為研究質(zhì)量較好，可納入研究。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用Stata 12 軟件進行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)性變量使用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）評估，二分類變量使用比值比（odds ratio，OR）評估。以I2進行異質(zhì)性檢驗。當0≤I2＜25%時，說明各項研究間異質(zhì)性小，25%≤I2＜50%說明各項研究間異質(zhì)性較小，50%≤I2＜75%說明各項研究間異質(zhì)性較大，75%≤I2≤100%說明各項研究間異質(zhì)性大。當I2≥50%時，采用隨機效應(yīng)模型；否則，采用固定效應(yīng)模型。顯著性水平設(shè)定為P＜0.05。同時，對術(shù)后早期并發(fā)癥進行發(fā)表偏倚檢驗（Egger 檢驗，P＜0.1 有統(tǒng)計學(xué)意義）及敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 根據(jù)檢索詞共獲得589 篇文獻，排除重復(fù)文獻292 篇。通過閱讀題目與摘要排除227篇，其中包括非胃癌、非對照研究。通過仔細閱讀篩選出的70 篇文獻全文，根據(jù)排除標準排除46 篇，剩余24 篇文獻均為觀察性研究，對其進行NOS 質(zhì)量評估，排除結(jié)果非良好的文獻10 篇，最終納入14 篇文獻進行此次Meta 分析，對14 篇文獻進行非隨機對照實驗方法學(xué)質(zhì)量評估，各項研究評分結(jié)果中位數(shù)為12 分。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本資料見表1，質(zhì)量評估見表2。

表1 納入文獻的基本資料

表2 納入文獻的質(zhì)量評估

圖1 檢索過程及結(jié)果

2.2 數(shù)據(jù)分析結(jié)果

2.2.1 手術(shù)時間 13 篇文獻[7，9-20]報道了手術(shù)時間，Meta 分析結(jié)果顯示，RG 組手術(shù)時間長于LG 組（WMD=29.533，95%CI:17.55～41.51，P＜0.001），各項研究間異質(zhì)性顯著（I2=93.9%），見圖2。

圖2 兩組手術(shù)時間的比較

2.2.2 術(shù)中出血量 11 篇文獻[7，9-14，17-20]報道了術(shù)中出血量，Meta 分析結(jié)果顯示，RG 組術(shù)中出血量少于LG 組（WMD=-40.68，95%CI:-57.32～-24.03，P＜0.001），各項研究間異質(zhì)性顯著（I2=91.8%），見圖3。

圖3 兩組術(shù)中出血量的比較

2.2.3 術(shù)后首次排氣時間 9 篇文獻[7，9-14，18，20]比較了兩組術(shù)后首次排氣時間，Meta 分析結(jié)果顯示，RG組術(shù)后首次排氣時間更短（WMD=-0.31，95%CI:-0.48～-0.15，P＜0.001），各項研究間異質(zhì)性?。↖2=24.0%），見圖4。

圖4 兩組術(shù)后首次排氣時間的比較

2.2.4 術(shù)后住院時間 13 篇文獻[7-8，10-20]比較了兩組術(shù)后住院時間，Meta 分析結(jié)果顯示，RG 組術(shù)后住院時間短于LG 組（WMD=-0.85，95%CI:-1.31～-0.40，P＜0.001），各項研究間異質(zhì)性較大（I2=55.5%），見圖5。

圖5 兩組術(shù)后住院時間的比較

2.2.5 術(shù)中淋巴結(jié)檢出數(shù)量 12 篇文獻[7-15，18-20]比較了兩組術(shù)中淋巴結(jié)檢出量，Meta 分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)中淋巴結(jié)檢出數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=1.32，95%CI:-0.93～3.57，P=0.250），但各項研究 間異質(zhì)性顯著（I2=92.0%），見圖6。

圖6 兩組淋巴結(jié)檢出數(shù)量的比較

2.2.6 近端切緣距離 5 篇文獻[13-15，19-20]比較了兩組手術(shù)近端切緣距離，Meta 分析結(jié)果顯示，兩組近端切緣距離間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.25，95%CI:-0.10～0.59，P=0.185），各項研究間異質(zhì)性較大（I2=53.1%），見圖7。

圖7 兩組近端切緣的比較

2.2.7 遠端切緣距離 5 篇文獻[13-15，19-20]比較了兩組手術(shù)遠端切緣距離，Meta 分析結(jié)果顯示，兩組術(shù)中腫瘤遠端切緣距離差異無統(tǒng)計學(xué)意義（WMD=0.30，95%CI:-0.46～1.06，P=0.441），各項研究間異質(zhì)性顯著（I2=83.0%），見圖8。

圖8 兩組遠端切緣的比較

2.2.8 早期并發(fā)癥 12 篇文獻[7，9-15，17-20]比較了兩組術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率，Meta 分析結(jié)果顯示兩組術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（OR=0.88，95%CI:0.69～1.12，P=0.290），各項研究間異質(zhì)性較?。↖2=20.1%），見圖9。

圖9 兩組術(shù)后早期并發(fā)癥的比較

2.3 發(fā)表偏倚 以術(shù)后早期并發(fā)癥為指標，通過制作漏斗圖來評價本研究是否存在發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示散點基本分布在漏斗圖內(nèi)，僅一項研究分布在漏斗圖外，表明本次Meta 分析存在發(fā)表偏倚的可能性較低，見圖10。且Egger 檢驗結(jié)果P=0.682，進一步證明本次Meta 分析發(fā)表偏倚較小，見圖11。

圖10 Meta 分析漏斗圖

圖11 Egger 檢驗

2.4 敏感性分析 對術(shù)后早期并發(fā)癥發(fā)生率進行敏感性分析，剔除單項研究后，統(tǒng)計分析結(jié)果沒有明顯變化，說明結(jié)論可靠。見圖12。

圖12 敏感性分析

3 討論

在東亞地區(qū)，胃癌是最常見的惡性腫瘤之一[21]。目前手術(shù)切除是胃癌的首選治療方法。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，胃癌根治術(shù)廣泛采用微創(chuàng)方式進行。自Hashizume 首次報道RG 以來[22]，已有多項觀察性研究分析了RG 的安全性與可行性，但有關(guān)RG 的研究不足以評估其有效性。本研究通過對篩選出的14 篇關(guān)于RG 與LG 療效對比的文章進行Meta 分析，以探究RG 在胃癌根治術(shù)中的安全性、有效性。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，RG 手術(shù)時間長于LG 組。RG 的學(xué)習(xí)曲線是影響手術(shù)時間的重要因素。Eom 等[23]指出，RG 手術(shù)時間至少要在15例后才能穩(wěn)定下來，然后逐漸縮短。有腹腔鏡手術(shù)經(jīng)驗的醫(yī)生在20例RG 后可達到手術(shù)時間的平穩(wěn)期[17，24]。有研究分析了RG 組不同階段（初始階段與晚期）的手術(shù)時間，結(jié)果提示外科醫(yī)生的經(jīng)驗及治療團隊的合作水平是手術(shù)時間的重要影響因素[25]。本次Meta 分析結(jié)果顯示，RG 手術(shù)時間顯著長于LG 組，但各項研究間異質(zhì)性較大。這也許是因為研究中心不同、術(shù)者不同、手術(shù)經(jīng)驗不同及團隊間配合有差異所致。

作為腫瘤手術(shù)治療的預(yù)后因素，不能忽視淋巴結(jié)數(shù)量與切緣。本研究結(jié)果表明，兩組術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然RG 以腹腔鏡手術(shù)為基礎(chǔ)，淋巴結(jié)清掃的操作步驟與LG 相同，但RG 較LG 手術(shù)圖像清晰，且消除了人的生理性手臂顫動造成的影響，可到達的操作部位較LG 更深入。初期開展RG 應(yīng)選擇體型勻稱、腫瘤分期較早的患者，這決定了術(shù)中能更好地暴露、更清晰地識別并切除淋巴結(jié)。但這只能縮短術(shù)中視野暴露時間，減輕術(shù)中分離過程中的出血量。為達到腫瘤根治的目的，淋巴結(jié)清掃范圍、數(shù)量需依照指南實施。在腫瘤切緣方面，RG 組遠、近端切緣距離與LG 組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。這一結(jié)果表明，RG 可達到LG 的切除范圍，且可超預(yù)期地完成。目前，在腫瘤根治術(shù)方面，仍普遍認為腫瘤切緣距離是腫瘤預(yù)后的關(guān)鍵因素。

本研究中，RG 的失血量少于LG，這表明RG 是具有巨大發(fā)展?jié)摿Φ男碌奈?chuàng)技術(shù)。因機器人手術(shù)系統(tǒng)的機械手較外科醫(yī)生的手更穩(wěn)定，機械臂內(nèi)部關(guān)節(jié)腕的靈活性更高，在狹窄的手術(shù)區(qū)域中提供了更大的靈活性。此外，三維圖像還可幫助外科醫(yī)生可視化小血管。上述所有原因均可能有助于避免意外損傷并減少術(shù)中失血量。RG 組術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間明顯短于LG 組，表明RG 較LG更符合術(shù)后快速康復(fù)理念。這與多項Meta 分析結(jié)果不同，可能因本研究對文章納入更嚴格，排除了既往腹部手術(shù)史及中轉(zhuǎn)開腹的病例研究，更有對比性與可靠性。

本Meta 分析表明，RG 與LG 的早期術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率相當，證明了RG 的安全性與有效性。但本研究也存在一定的局限性，所有研究均為臨床觀察性試驗，既非隨機研究也非雙盲研究。大部分入選研究來自東亞，種族差異可能導(dǎo)致選擇偏差。且本研究局限于早期腫瘤，排除了進展期腫瘤，此舉雖符合了本研究所納入文獻指標的統(tǒng)一性，但與臨床實際有出入。因此本課題組下一步會就RG 與LG對進展期胃癌的療效及安全性進行研究。此外，手術(shù)時間、失血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后首次排氣時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義，該結(jié)果主要歸因于選擇偏差:RG 手術(shù)成本高[26-27]，患者選擇手術(shù)方式有主觀性，故非隨機對照研究，兩組間比較會出現(xiàn)選擇偏差。另一方面，由于回顧性研究的固有缺陷，不同的研究中心、不同的術(shù)者及區(qū)域差異，造成各研究間檢驗結(jié)果較大的異質(zhì)性。因此，在解釋與理解該Meta 分析結(jié)果時，應(yīng)結(jié)合上述局限性。

值得提出的是，本篇研究的優(yōu)勢在于目前對機器人與腹腔鏡手術(shù)在胃癌方面的對比研究多使用RevMan 分析，較少使用Stata 軟件分析，Stata 軟件較RevMan 有許多優(yōu)點，RevMan 軟件簡單易學(xué)，但存在一定的局限，不能進行敏感性分析，Stata 軟件功能強大，靈活多樣，能繪制多種圖形，本Meta 分析結(jié)果具有可信度。