耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌耐藥機制和危險因素研究進展

黎燕

摘要：碳青霉烯類抗生素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的首選藥物，但隨著此類藥物的大量使用，臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌，直接導(dǎo)致患者住院時間的延長，預(yù)后差，發(fā)病率和死亡率的日益升高。分析CRE細(xì)菌的耐藥特點對于選擇有效的抗菌藥物有重要意義，本文針對耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌之耐藥機制與感染危險因素的研究進展進行總結(jié)。

關(guān)鍵詞：耐碳青霉烯類腸桿菌;耐藥機制;危險因素

【中圖分類號】R378.2+1 【文獻標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--01

碳青霉烯類抗生素是治療多重耐藥革蘭陰性菌感染的首選藥物，但因臨床治療時過于依賴碳青霉烯類抗生素的使用，目前陸續(xù)發(fā)現(xiàn)多種耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（carbapenem-resistant Enterobacterales，CRE），為臨床治療造成了極大困擾，直接導(dǎo)致患者治療效果降低，住院時間延長，預(yù)后差，且發(fā)病率和死亡率的日益升高。近年來臨床分離CRE數(shù)量越來越多，世界衛(wèi)生組織將其列為首批耐藥的“關(guān)鍵優(yōu)先病原體”之一[1]。臨床認(rèn)為感染CRE是導(dǎo)致患者死亡的獨立危險因素之一，因此分析CRE細(xì)菌的耐藥特點對于選擇有效的抗菌藥物有重要意義，本文針對耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌之耐藥機制與感染危險因素的研究進展進行總結(jié)。

一、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌耐藥機制分析

CRE的耐藥機制復(fù)雜，目前認(rèn)為腸桿菌科細(xì)菌對碳青霉烯類發(fā)生耐藥的重要機制主要是碳青霉烯的產(chǎn)生。

據(jù)研究資料顯示，CRE菌株常見的耐藥機制[2]可劃分為以下4類：（1）CRE菌株產(chǎn)生碳青霉烯酶;（2）菌株外膜蛋白表達缺失，伴隨超廣譜β內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和頭孢菌素酶（AmpC）的產(chǎn)生;（3）抗菌藥物的作用靶位發(fā)生移位;（4）菌株外排泵表達水平過高。所有CRE菌株中近50%是可產(chǎn)生碳青霉烯酶的耐藥菌，而外膜蛋白表達缺失伴隨ESBLs和AmpC的產(chǎn)生為次之，但關(guān)于抗菌藥物靶位移位及外排泵表達水平過高的研究報道則較少[3]。

資料顯示，對碳青霉烯編碼的基因以及其他耐藥基因通過附于可移動的質(zhì)粒上進行多重耐藥基因的轉(zhuǎn)移，例如blaNDM-1耐藥基因轉(zhuǎn)入質(zhì)粒后能夠借由與系統(tǒng)IncN和IncA/C結(jié)合，再通過共存質(zhì)粒的移動能力，促使其在不同菌株中實現(xiàn)傳播，因此腸桿菌科細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生的原因之一即耐藥基因的存在[4]。此外，體外藥敏試驗結(jié)果提示，CRE對臨床常用抗菌藥物具有高度耐藥性，不同菌屬的CRE對常用抗菌藥物的耐藥率存在差異[5]。

二、耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌感染的傳播途徑與危險因素

對CRE感染的傳播途徑與危險因素進行研究分析，可指導(dǎo)臨床治療時開展針對性的預(yù)防措施和治療，降低腸桿菌科細(xì)菌的感染率，提高抗菌治療效果。

（一）耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌感染的傳播途徑

CRE是院內(nèi)感染的主要病原菌，感染后的死亡率為可高達50%[6]。醫(yī)療環(huán)境中CRE的傳播途徑主要有兩大類：（1）患者之間、醫(yī)患之間相互傳播;（2）CRE菌株在患者體內(nèi)發(fā)生突變，致使遺傳性也發(fā)生了變化[7]。

劉紅栓[8]等人的研究分析顯示，CRE的耐藥性和毒力因子在病區(qū)內(nèi)主要通過質(zhì)粒傳播，除遵循醫(yī)院獲得性病原體的傳播模式外，還可通過糞-口傳播、水傳播和食源性傳播，而腸桿菌科細(xì)菌的傳播方式在院內(nèi)感染傳播是主要獲得性傳播方式，其中ICU病區(qū)中CRE的感染主要在于病原體通過患者的定植或者偶發(fā)感染，并在不同醫(yī)療機構(gòu)之間通過患者流動導(dǎo)致傳播[9]。

（二）耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌感染的危險因素

臨床研究發(fā)現(xiàn)，老齡患者、有慢性疾病史、既往接受過抗生素治療、機械通氣或其他有創(chuàng)支持治療、曾接受過移植或進行免疫抑制相關(guān)治療等均為感染的高危因素[10]。

老年患者的CRE感染率高于非老年患者，隨著年齡的增大，CRE檢出菌株數(shù)量也隨之增加[11]，因此，高齡患者是感染耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的高危群體。

不同科室的CRE檢出率有所不同，腸桿菌科細(xì)菌在重癥監(jiān)護室、急診內(nèi)科、呼吸內(nèi)科、老年病科及神經(jīng)外科檢出率較高，CRE檢出率較高的科室是老年病科、重癥監(jiān)護室及呼吸內(nèi)科[12]?？赡苁莾?nèi)科患者住院時間長，且多長期伴有基礎(chǔ)性疾病及抗菌藥物的普遍使用，導(dǎo)致了CRE感染的風(fēng)險較高，患者大多病情危重，機體免疫力較差，大多會接受抗生素治療，與醫(yī)護人員接觸更加密切，因而更容易發(fā)生感染[13]。

CRE定植是導(dǎo)致CRE感染的危險因素，增加了危重患者的死亡風(fēng)險和社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，目前主要的應(yīng)對策略包括主動篩查、加強院感防控措施和去定植[14]。

不同種屬耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌中不同標(biāo)本類型的占比也不同，不同部位來源的CRE檢出率不同，檢出的CRE耐藥性不同，臨床需結(jié)合CRE來源部位制定抗感染方案[15]。腦脊液中的CRE占比最高，連續(xù)3年均超過30%，且呈逐年增長趨勢，而尿液中CRE占比最低，低于10%[16]。研究資料顯示，呼吸道為感染的主要來源，占61.84%，其次為尿液（21.05%），同時也有標(biāo)本來源于創(chuàng)面、引流液等[17]。

耐碳青霉烯類藥物的普遍應(yīng)用也是一個主要原因，碳青霉烯類藥物使用強度與碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）檢出率呈正相關(guān)。

侯正利等[18]人進行分離研究發(fā)現(xiàn)，由于呼吸道、尿道口、傷口等與外界相通，且伴隨呼吸機使用、氣管插管、導(dǎo)尿管等侵入性操作，患者更易接觸到腸桿菌科細(xì)菌，增加了感染概率。結(jié)合CRE感染特點、來源來看，有創(chuàng)性操作是引起患者CRE感染的主要原因，而病房之間的隔離措施不到位是CRE發(fā)生傳播的可能原因[19]。

總結(jié)

綜上，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的耐藥機制以碳青霉烯酶耐藥菌的產(chǎn)生為主，其次為外膜蛋白表達缺失伴隨ESBLs和AmpC的產(chǎn)生，以及抗菌藥物靶位移位及外排泵表達水平過高。因此，醫(yī)院應(yīng)加強對老年患者、ICU、老年病科、內(nèi)科、神經(jīng)外科以及與呼吸道疾病相關(guān)科室的密切關(guān)注，盡量避免長期大量使用碳青霉烯類藥物，加強對相關(guān)科室感染防控工作的投入和力度，強化醫(yī)護人員無菌操作和手衛(wèi)生意識及醫(yī)療用品專用等積極措施，降低CRE的感染率。

參考文獻：

[1]喻華，徐雪松，李敏，等.腸桿菌目細(xì)菌碳青霉烯酶的實驗室檢測和臨床報告規(guī)范專家共識[J].中國感染與化療雜志，2020，20（6）：671-680.

[2]張穎，何衛(wèi)，胡云雙，等.某醫(yī)院碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細(xì)菌臨床分布特點及耐藥性分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2020，30（18）：2197-2199.

[3]時芳芳，李軼，韋慧玲，等.某醫(yī)院臨床分離耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌耐藥特點及耐藥基因分析[J].中國消毒學(xué)雜志，2021，38（12）：896-899.

[4]員靜，單斌，孟雪斐，等.2018—2020年多中心耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌的流行病學(xué)特征及耐藥性分析[J].中國抗生素雜志，2021，46（11）：1038-1043.

[5]崔小璠，劉蕊，劉慧敏，等.2017-2019年某院腸桿菌科細(xì)菌檢出特征及耐藥基因檢測[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2021，31（16）：2411-2415.

[6]馮靜，陳永梅，姜慧英，等.2016年～2020年我院耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的分布特點及耐藥性分析[J].醫(yī)學(xué)信息，2021，34（15）：143-145，152.

[7]喻長法，葉麗君，辛棟軼.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的分布特點及耐藥性分析[J].中國消毒學(xué)雜志，2022，39（1）：55-57+61.

[8]劉紅栓，蔡陽平，張慶，等.ICU耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的流行病學(xué)特點及耐藥性分析[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2021，18（4）：536-538.

[9]田芳兵，倪明.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌定植及應(yīng)對策略[J].國際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，2021，48（5）：343-348.

[10]張鴻娟，單斌，孟雪斐，等.不同部位來源的耐碳青霉烯類腸桿菌目細(xì)菌檢出情況及耐藥性分析[J].中國合理用藥探索，2021，18（10）：81-88.

[11]白云，許麗娜.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的分布特點及其耐藥性分析[J].臨床研究，2021，29（7）：10-12.

[12]特尼格爾，孫建文，姜小華，等.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌耐藥基因分析[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志，2021，31（10）：1192-1196.

[13]曾曉艷，李芳，雷金娥，等.近5年耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌流行病學(xué)及耐藥性分析[J].西北藥學(xué)雜志，2019，34（5）：684-689.

[14]高春海，邱曉麗，張彩鳳，等.臨沂地區(qū)分離耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)酶型別與耐藥性分析[J].中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2022，45（1）：71-76.

[15]夏粉芳，鄭春梅，姜丹，等.神經(jīng)外科重癥監(jiān)護室耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌主動篩查結(jié)果[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2021，31（22）：3427-3431.

[16]張貞，牛斌，孟俊娜.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌臨床分布及耐藥性研究[J].醫(yī)藥論壇雜志，2021，42（20）：53-55+59.

[17]薛麗偉，趙建平，武杰.耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的耐藥和檢測及抗菌藥物的研究進展[J].內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2021，53（8）：930-933.

[18]侯正利，張畢明，張冉，等.長沙某醫(yī)院分離226株CRE臨床特征及耐藥分析[J].湖南師范大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2021，18（5）：48-50.

[19]張春燕，祝振忠，農(nóng)金輕，等.急診科耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌的耐藥現(xiàn)狀與感染危險因素分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2021，11（12）：22-25+41.