入院血清Lp-PLA2水平預(yù)測短暫性腦缺血發(fā)作后早期卒中風(fēng)險(xiǎn)

錢明月 張浩江 葛中林 于善花

連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，連云港 222000

卒中目前是世界范圍內(nèi)最主要的致死和致殘性疾病，在我國也上升為第一位的疾病，隨著我國老齡化的加劇這種情況有加重的趨勢，其中缺血性卒中占據(jù)70%～80%，短暫性腦缺血發(fā)作作為缺血性卒中的重要亞型，大部分因癥狀輕微和預(yù)后良好易被忽視，而目前研究認(rèn)為部分短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）患者在短期內(nèi)尤其是7 d內(nèi)發(fā)生缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)為12%，90 d內(nèi)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高可達(dá)20%左右［1］，因此需要臨床醫(yī)生以及患者高度重視TIA。目前研究認(rèn)為炎性反應(yīng)在缺血性卒中發(fā)生中發(fā)生重要作用已被廣泛認(rèn)可。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種新型的動(dòng)脈硬化的炎癥因子，和動(dòng)脈粥樣硬化的全過程密切相關(guān)，研究表明其和缺血性卒中包括TIA各個(gè)方面如卒中復(fù)發(fā)、嚴(yán)重程度以及預(yù)后均有密切關(guān)系［2-3］。既往研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2、TIA和小卒中后早期血管事件有關(guān)［4］，而對于Lp-PLA2和TIA后早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系研究較少。因此我們開展一項(xiàng)隊(duì)列研究，旨在探討TIA患者入院后血清Lp-PLA2濃度和其短期內(nèi)出現(xiàn)早期卒中發(fā)生的關(guān)系。

資料與方法

1、一般資料

回顧性連續(xù)收集2015年8月至2019年11月在連云港市第二人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的TIA患者。根據(jù)患者出院3個(gè)月后隨訪是否發(fā)生卒中分為卒中組28例和非卒中組151例，卒中組均為缺血性卒中，出血性卒中發(fā)生為0例。患者及家屬知情同意且簽署知情同意書；本研究經(jīng)連云港市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家共識(shí)更新版（2011年）》［5］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）能夠完善臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查以及3個(gè)月后隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院后經(jīng)頭顱磁共振檢查證實(shí)為腦梗死、腦出血或者蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；（2）入院后證實(shí)為癲癇、低血糖以及其他非血管因素所致類TIA患者；（3）臨床檢查資料不全者；（4）入院前2周內(nèi)有明顯感染、惡性腫瘤、免疫疾病或存在嚴(yán)重臟器功能不全者；（5）拒絕簽署知情同意書者；（6）失訪患者。

3、基線資料收集

所有入組患者完善基線資料收集。（1）人口學(xué)和基線資料包括性別、年齡、ABCD2評分、高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中病史、缺血性心臟病史、吸煙史和飲酒史；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：空腹血糖、糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白和同型半胱氨酸和Lp-PLA2；（3）血管形態(tài)評估：數(shù)字減影血管造影（DSA）、CT血管造影術(shù)（CTA）、磁共振血管成像（MRA）或頸部血管彩超。

4、Lp-PLA2標(biāo)本采集和檢測

所有患者實(shí)驗(yàn)室檢查為入院日次清晨空腹、禁煙和禁酒8 h以上抽取肘靜脈血，由連云港市第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)科完成上述檢查。Lp-PLA2檢測為采血后乙二胺四乙酸抗凝管混勻，靜置30 min，4 000 r/min（離心半徑為7 cm），離心10 min后取上清液貯存待檢，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，檢測敏感度為0.1μg/L，批內(nèi)變異系數(shù)為7%，批間變異系數(shù)為10%。

5、血管影像學(xué)評估

根據(jù)DSA、CTA、MRA或頸部血管彩超評估顱內(nèi)外血管，狹窄率≥50%定義為存在血管狹窄；頸動(dòng)脈斑塊性質(zhì)判定：采用連云港市第二人民醫(yī)院彩色多普勒超聲診斷儀入組患者進(jìn)行雙側(cè)頸動(dòng)脈檢查，由2名副主任及以上級(jí)別的超聲影像科醫(yī)生共同檢測，判定斑塊為穩(wěn)定性或非穩(wěn)定性，判定不一致采用協(xié)商解決。

6、卒中發(fā)生的判定

所有TIA患者出院3個(gè)月后通過面對面或者電話隨訪方式確定卒中發(fā)生時(shí)間和性質(zhì)，如性質(zhì)不能確定根據(jù)患者住院資料確定卒中類型。

7、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS22.0版本數(shù)據(jù)包進(jìn)行處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（IQR）表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確檢驗(yàn)。多變量logistic回歸分析確定卒中發(fā)生的獨(dú)立影響因素。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析Lp-PLA2濃度預(yù)測TIA后早期卒中的價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1、一般資料

研究期間共納入符合入組標(biāo)準(zhǔn)的TIA患者198例，排除入組資料不全9例、非卒中性死亡2例、失訪8例，剩余179例患者納入本次研究，卒中組28例和非卒中組151例，其中男100例，女79例，年齡為46～82（66.2±7.8）歲。

2、基線資料單因素分析

卒中組患者基線收縮壓、血清Lp-PLA2水平、癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊分布均高于非卒中組，而雙抗血小板使用率低于非卒中組（均P＜0.05）；其他因素分布差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見表1。

表1 兩組短暫性腦缺血發(fā)作患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床資料比較

3、多變量logistic回歸分析

將表1中P＜0.1變量納入logistic回歸分析，基線收縮壓、血清Lp-PLA2水平、癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊、雙抗血小板治療為自變量，以卒中復(fù)發(fā)為因變量，建立多變量logistic回歸分析模型，結(jié)果顯示，基線收縮壓、LP-PLA2、癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊為卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雙抗血小板治療為卒中發(fā)生的保護(hù)性因素。見表2。

表2 179例患者短暫性腦缺血發(fā)作后早期卒中風(fēng)險(xiǎn)的多變量logistic回歸分析

4、Lp-PLA2預(yù)測卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的ROC

ROC分析顯示，Lp-PLA2預(yù)測卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的曲線下面積為0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），最佳截?cái)嘀禐?12.6μg/L，靈敏度為85.66%，特異度為52.67%，見圖1。

圖1 血清Lp-PLA2預(yù)測179例患者短暫性腦缺血發(fā)作后早期卒中風(fēng)險(xiǎn)的ROC

討 論

目前由于缺血性卒中高發(fā)病率給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)引起廣泛關(guān)注，TIA因癥狀輕微以及預(yù)后良好容易被患者以及臨床醫(yī)生所忽視，事實(shí)上TIA是缺血性性卒中發(fā)生的危險(xiǎn)性最高的因素之一尤其在1周內(nèi)的發(fā)生率最高，目前臨床上廣泛使用ABCD2評分對于TIA患者發(fā)生缺血性卒中進(jìn)行危險(xiǎn)分層病采取相應(yīng)的預(yù)防措施能顯著降低TIA后卒中事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［6］，但是ABCD2評分的危險(xiǎn)因素并不全面，因此我們開展此項(xiàng)研究納入更為廣泛為影響因素探討影響TIA后卒中復(fù)發(fā)的影響因子。本研究證實(shí)基線收縮壓、LP-PLA2、癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min、ABCD2評分、血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊為卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，雙抗血小板治療為卒中發(fā)生的保護(hù)性因素。

目前研究認(rèn)為TIA發(fā)生的機(jī)制主要為血流動(dòng)力學(xué)和微栓塞學(xué)說，本研究證實(shí)血管狹窄、不穩(wěn)定斑塊為卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中血流動(dòng)力學(xué)改變和血管狹窄密切相關(guān)，不穩(wěn)定斑塊的脫落和微栓塞也密切相關(guān)，進(jìn)而證實(shí)TIA發(fā)生的上述2種機(jī)制。而目前關(guān)于炎性反應(yīng)參與動(dòng)脈硬化的研究得到廣泛認(rèn)可，高脂血癥和炎性反應(yīng)是動(dòng)脈粥樣硬化的病理生理學(xué)重要機(jī)制，魏嬋娟等［7］研究證實(shí)中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比值與TIA后卒中復(fù)發(fā)密切相關(guān)，當(dāng)中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值為2.84是預(yù)測卒中發(fā)生的敏感度和特異度分別為80.0%和69.5%，這提示炎癥因子在其中的作用也證實(shí)可以作為TIA后卒中復(fù)發(fā)的預(yù)測因素。而Lp-PLA2作為炎癥因子在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用主要是與低密度脂蛋白結(jié)合，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成，同時(shí)也可以作為斑塊的水解酶，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成以及斑塊破裂脫落以及發(fā)生栓塞事件［8］。Lin等［4］研究發(fā)現(xiàn)血清Lp-PLA2是短暫性腦缺血發(fā)作復(fù)發(fā)和輕型卒中復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素；Zhou等［9］研究Lp-PLA2濃度和卒中的炎癥程度相關(guān)。本研究在上述研究基礎(chǔ)上單獨(dú)探討Lp-PLA2濃度在TIA患者90 d內(nèi)與卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2濃度為212.6μg/L預(yù)測卒中發(fā)生的曲線下面積為0.752（95%CI：0.657～0.848；Z=5.142，P＜0.001），靈敏度和特異度分別為85.66%和52.67%；與此同時(shí)我們研究還發(fā)現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)組存在高濃度Lp-PLA2的同時(shí)，血管狹窄和不穩(wěn)定斑塊的發(fā)生率也更高，支持血流動(dòng)力學(xué)和微栓塞學(xué)說。

本研究還證實(shí)目前臨床上對于TIA患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層的ABCD2評分對于TIA后卒中的復(fù)發(fā)有很好的預(yù)測價(jià)值（OR=3.793，95%CI：1.759～5.183，P＜0.001），仍然是我們臨床中非常實(shí)用的工具，已被多項(xiàng)研究證實(shí)ABCD2評分對于TIA預(yù)后的判斷有實(shí)用價(jià)值［10-11］，與此同時(shí)我們把ABCD2評分進(jìn)行單獨(dú)比較發(fā)現(xiàn)癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min（OR=2.456，95%CI：1.891～4.056，P=0.047）也是TIA后卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這一點(diǎn)值得我們思考，目前研究認(rèn)為對于高危風(fēng)險(xiǎn)短暫性腦缺血發(fā)作患者雙抗治療能有效降低卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［12］，假如患者ABCD2評分較低但是癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min，期待后續(xù)的研究進(jìn)一步證實(shí)癥狀持續(xù)時(shí)間≥60 min在預(yù)測TIA發(fā)生卒中中的意義。本研究納入研究人群整體ABCD2評分偏高，也證實(shí)了雙抗治療能有效降低TIA患者卒中的復(fù)發(fā)，與研究結(jié)果相符合［12］。

本研究豐富了TIA患者臨床危險(xiǎn)分層除ABCD2評分以外還有炎癥因子，該項(xiàng)檢查簡單可行臨床常用，但本研究也有一定的不足之處：（1）本研究為單中心小樣本回顧性研究，存在一定的選擇性偏倚；（2）回歸模型中影響因素納入不全。期待高質(zhì)量前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)二者之間的關(guān)系，總之本研究證實(shí)了Lp-PLA2是短暫性腦缺血發(fā)作患者出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且對卒中發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值，臨床上值得重視和推廣。