擬諾卡菌感染1 例并文獻復(fù)習(xí)

林志強，劉江福，朱 焱，陳婷婷

擬諾卡菌屬最早由Meyer 于1976 年報道，屬于放線菌目、擬諾卡菌科，形態(tài)上與放線菌屬、諾卡菌屬相似，是需氧革蘭陽性、非抗酸、過氧化氫酶陽性的放線菌。由于其耐鹽、耐堿、耐干燥的特性，在土壤環(huán)境，尤其是天然高鹽堿土樣中最為常見，在沙漠、海洋、極地、人居環(huán)境、堆肥等也有分布[1-2]。擬諾卡菌屬為條件致病菌，到目前為止報道的病例很少，本研究報道福建醫(yī)科大學(xué)附屬泉州第一醫(yī)院1 例擬諾卡菌所致皮膚感染，并通過檢索文獻總結(jié)擬諾卡菌感染的臨床特征，為臨床診治提供參考。

1 病例資料

患者女，53 歲，體重 66 kg，以“左臂多發(fā)性腫物2 個月余，發(fā)熱5 d”為主訴于2020 年6 月2日入院。于入院前2 個月余無明顯誘因出現(xiàn)左臂多發(fā)皮下腫物，約黃豆大小，后逐漸高于皮面，呈暗紅色，周圍水腫，伴觸痛、乏力，多次外院就診，先后予外用藥（不詳）及“頭孢噻肟、異帕米星、利福平、異煙肼”等治療約40 d，前臂腫物較前有所縮小。入院5 d 前出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39.2℃，體溫升高傍晚為主，熱型不顯，伴畏寒，發(fā)熱時感頭痛。外院查血常規(guī)、生化全套、泌尿系統(tǒng)彩超、消化系統(tǒng)門靜脈彩超、婦科彩超、肺部CT 平掃均未見明顯異常，予“布洛芬”對癥處理后體溫可下降。2020 年6 月2 日收住我院。自發(fā)病以來，精神一般，食欲、睡眠欠佳，近期體重減輕約4斤。既往史：3 個月前左手拇指魚刺刺傷，出現(xiàn)膿皰，自行用細(xì)針穿破。入院查體：T 36.0℃，P 85 次/min，R 20 次/min，BP 119/91 mmHg。左臂可見多發(fā)腫物，高于皮面，呈暗紅色，觸痛，表面可見破口。頸部可觸及淋巴結(jié)，約5 mm×5 mm，無明顯壓痛，邊界尚清。血常規(guī)：白細(xì)胞4.28×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)1.86×109/L，紅細(xì)胞4.55×1012/L，血紅蛋白134 g/L，血小板236×109/L；C 反應(yīng)蛋白26.53 mg/L；B 型鈉尿肽（BNP）、降鈣素原未見明顯異常。初步診斷：發(fā)熱、多發(fā)腫物待查。

入院后病原學(xué)檢查：TORCH（8 項）、血培養(yǎng)、血隱球菌莢膜抗原、T-SPOT、EBV、CMV DNA、呼吸道病原體15 項、G 試驗+GM 試驗均陰性。輔助檢查：紅細(xì)胞沉降率76 mm/1 h；生化全套檢查，總蛋白70.7 g/L，白蛋白35.9 g/L，堿性磷酸酶165 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶229 U/L，三酰甘油2.80 mmol/L，總膽固醇6.21 mmol/L，低密度脂蛋白4.41 mmol/L，乳酸脫氫酶346 U/L，肌酐74.60 μmol/L，尿酸506 μmol/L，腎小球濾過率79.18 mL/min。

入院后給予頭孢曲松鈉（2 g，每天1 次，靜脈滴注）聯(lián)合多西環(huán)素（0.1 g，每天2 次，口服）抗感染治療，6 月3 日起患者未再發(fā)熱。6 月3 日行皮膚腫物活檢，送病理檢查及微生物檢查。組織抗酸涂片陰性，T-SPOT 陰性，考慮不支持結(jié)核分枝桿菌感染。6 月9 日病理回報：表皮分化良好，真皮內(nèi)見肉芽腫形成伴多量淋巴細(xì)胞，少數(shù)嗜酸粒細(xì)胞浸潤；特殊染色：抗酸（－）、六胺銀（－）、PAS（－）；TB-PCR 法檢測結(jié)果：陰性。6月10 日患者左前臂腫物情況同前，無畏冷、發(fā)熱等不適，皮膚活檢mNGS 檢測報告：近平滑念珠菌（置信度高），考慮患者無宿主高危因素、皮膚腫物與皮膚念珠菌病表現(xiàn)不符。6 月11 日再次行活檢并完善病理及病原學(xué)檢查。6 月15 日第二次病理回報：皮膚組織、表皮分化良好，真皮深層、皮下組織多量淋巴細(xì)胞、較多量漿細(xì)胞浸潤，并可見肉芽組織增生伴肉芽腫性炎形成。6 月19 日皮膚科會診：皮膚外傷后出現(xiàn)串珠狀結(jié)節(jié)，考慮孢子絲菌病，停用頭孢曲松、多西環(huán)素，改用伊曲康唑口服液 200 mg，每天1 次，口服抗真菌治療。6 月22 日第二次皮膚活檢培養(yǎng)，微生物室回報疑似諾卡菌。6 月23 日患者訴改用伊曲康唑治療后，左前臂腫物疼痛較前加重。從治療反應(yīng)看，亦需考慮諾卡菌感染可能，故治療上加用頭孢曲松（2 g，每天1 次，靜脈滴注）+甲氧芐啶-磺胺甲唑（240-1 200 mg，每天3 次，口服）抗感染治療。6 月26 日患者左前臂腫物疼痛較前好轉(zhuǎn)。6 月30 日菌株行16S rRNA 基因測序鑒定：擬諾卡菌科細(xì)菌，繼續(xù)按原方案治療。7 月3 日患者左上臂腫物較前消退，無明顯疼痛感，無畏冷、發(fā)熱等不適。藥敏報告示：對頭孢噻肟、阿奇霉素耐藥，對利奈唑胺、甲氧芐啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、亞胺培南、阿米卡星、米諾環(huán)素敏感。停用頭孢曲松、伊曲康唑口服液，改用左氧氟沙星（0.5 g，每天1 次，口服）聯(lián)合甲氧芐啶-磺胺甲唑抗感染治療。7 月8 日左上臂腫物較前消退，無明顯疼痛感，無其他特殊不適，予以出院，繼續(xù)甲氧芐啶-磺胺甲唑 240-1 200 mg，每天3 次，口服抗感染治療。治療5 個月后，患者左上臂腫物基本消退。

2 文獻復(fù)習(xí)

以“擬諾卡菌”為主題詞檢索萬方、維普和中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，以“Nocardiopsis”為主題詞檢索PubMed 數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2021 年1月。納入臨床資料較為齊全的擬諾卡菌感染的病例。排除綜述類、臨床資料不全、重復(fù)發(fā)表的文獻。

納入文獻報道案例7 例，均為英文文獻，未檢索到國內(nèi)相關(guān)案例報道。包括本院1 例共8 例患者中，男性6 例，女性1 例，1 例3 歲患兒未交待性別，平均年齡（52.9±22.7）歲。皮膚感染患者4 例、播散性感染2 例、肺部感染及鼻（前庭炎）感染各1 例。4 例皮膚感染患者中，3 例分別為被土豆叉、牙簽、魚刺刺傷所致感染。另外有3 例患者分別合并類風(fēng)濕性脊柱炎、糖尿病和慢性阻塞性肺疾病（COPD）。8 例患者的分離菌均采用分子生物學(xué)方法（聚合酶鏈反應(yīng)、16S rRNA基因測序）進行鑒定，除了本院病例只鑒定到擬諾卡菌屬外，其余7 例病例均鑒定到菌種，均為達松維爾擬諾卡菌（Nocardiopsis dassonvillei）。3 例皮膚感染患者采用甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，最終均治愈；其余5 例患者治療方案不一，1 例患者因高齡（85歲）合并COPD 而死亡，其余患者均治愈，見表1。

表1 8 例擬諾卡菌感染病例資料Table 1 Clinical details of 8 cases of nocardiosis

3 討論

3.1 魚刺刺傷所致皮膚軟組織感染可能的病原菌

魚刺刺傷所致皮膚軟組織感染的病原菌可能來自皮膚定植菌，也可能來自海水或淡水特異性細(xì)菌。在Collins 等[10]對魚刺刺傷所致上肢軟組織感染的研究中，納入60 例患者，50 例患者傷口拭子和/或組織樣本送檢，其中35 例培養(yǎng)出細(xì)菌，分別是凝固酶陰性葡萄球菌18 株，金黃色葡萄球菌13 株，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌4 株，痤瘡丙酸桿菌3 株，棒狀芽孢桿菌、星座鏈球菌、美人魚發(fā)光桿菌等各1 株。大多數(shù)分離菌（74%）來自皮膚定植菌，海洋特異性細(xì)菌（美人魚發(fā)光桿菌）僅1 株，且對阿莫西林-克拉維酸敏感。因此，阿莫西林-克拉維酸或氟氯西林可作為魚刺刺傷感染的一線治療方案，在一線方案治療效果不佳或出現(xiàn)膿毒癥時，應(yīng)選擇覆蓋更多病原菌的抗菌藥物。

對于從事海產(chǎn)品處理、準(zhǔn)備與海水暴露的感染者，常見的病原菌是革蘭陰性的海洋特異性細(xì)菌，包括氣單胞菌、遲緩愛德華菌、紅斑丹毒絲菌、海洋分枝桿菌、創(chuàng)傷弧菌等。氣單胞菌的分離率最高，一般對第三代和第四代頭孢菌素、氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物敏感，對青霉素、第一代頭孢菌素耐藥[11]。對于遲發(fā)性、微生物培養(yǎng)陰性的患者應(yīng)考慮非結(jié)核分枝桿菌感染[11]。水生非結(jié)核分枝桿菌可引起150 多種魚類體表和實體器官感染，在30～33℃的淡水和鹽水環(huán)境中快速生長。海洋分枝桿菌是魚類飼養(yǎng)員和水族館工作人員最常見的體表感染病原菌[12]。對于海洋分枝桿菌所致皮膚軟組織輕癥感染，可用四環(huán)素類單藥治療[13]。本院病例病程長，不能排除海洋特異性細(xì)菌，初始選用頭孢曲松聯(lián)合米諾環(huán)素可覆蓋氣單胞菌及海洋分枝桿菌。在現(xiàn)有的文獻中，尚未見魚刺刺傷所致擬諾卡菌感染。

3.2 擬諾卡菌感染的臨床表現(xiàn)

本研究納入的8 例擬諾卡菌感染病例中，有4 例是皮膚感染，致病因素主要為皮膚被刺傷所致感染，包括土豆叉、牙簽、魚刺等，說明擬諾卡菌可在各種環(huán)境中定植，可因外傷導(dǎo)致皮膚感染，但未形成播散性感染。皮膚外傷感染部位可形成串珠狀結(jié)節(jié)，與孢子絲菌病、非結(jié)核分枝桿菌感染等相似，因此應(yīng)注意鑒別，需要依賴分子生物學(xué)方法（聚合酶鏈反應(yīng)、16S rRNA 基因測序）進行鑒定。另外4 例患者中，播散性感染2 例、鼻（前庭炎）感染及肺部感染各1 例，分別是3 歲兒童、合并類風(fēng)濕性脊柱炎（長期使用糖皮質(zhì)激素）、糖尿病、COPD（高齡）的患者，這些患者可能因免疫功能低下導(dǎo)致感染。

3.3 擬諾卡菌感染的治療

擬諾卡菌屬目前已報道39 個菌種[14]，可引起人體感染的主要是達松維爾擬諾卡菌，僅有1 例報道從土耳其患者分離到Nocardiopsis synnemataformans[15]，因未詳細(xì)描述該患者的臨床資料，未納入本研究。擬諾卡菌生長相對緩慢，本院病例在標(biāo)本送檢后19 d 才經(jīng)16S rRNA 基因測序鑒定為擬諾卡菌，因此當(dāng)懷疑擬諾卡菌等非典型病原菌感染時應(yīng)加強與微生物室的溝通，延長標(biāo)本培養(yǎng)和觀察時間。

8 例案例中，有4 例報道分離菌藥敏結(jié)果。本院病例的藥敏結(jié)果顯示對頭孢噻肟、阿奇霉素耐藥，對利奈唑胺、甲氧芐啶-磺胺甲唑、左氧氟沙星、亞胺培南、阿米卡星、米諾環(huán)素敏感。Lejbkowicz 等[6]報道中，分離菌對甲氧芐啶、氨基糖苷類敏感，對頭孢菌素及喹諾酮類藥物耐藥，選用甲氧芐啶聯(lián)合慶大霉素治療后，患者痊愈。Shivaprakash 等[8]報道中，分離菌對多西環(huán)素、克拉霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星和甲氧芐啶-磺胺甲唑敏感，對亞胺培南和頭孢氨芐耐藥。Scussel 等[9]報道中分離菌對克拉霉素耐藥，對阿米卡星、阿莫西林-克拉維酸、利奈唑胺、環(huán)丙沙星、甲氧芐啶-磺胺甲唑、米諾環(huán)素、亞胺培南、頭孢曲松等敏感，但對頭孢曲松的MIC 為4 mg/L。4 例進行藥敏試驗的患者中，3 例分離菌株對頭孢菌素耐藥，頭孢曲松對1 例分離菌株的MIC 值較高，因此不建議將頭孢菌素作為初始經(jīng)驗性治療方案。對甲氧芐啶-磺胺甲唑均敏感，3 例皮膚軟組織感染的患者選用甲氧芐啶-磺胺甲唑治療，均治愈，因此建議將甲氧芐啶-磺胺甲唑作為擬諾卡菌感染的首選治療藥物，單藥可用于治療皮膚感染。

4 結(jié)論

擬諾卡菌可在多種環(huán)境中定植，皮膚被刺傷后可致感染。臨床診斷需要依賴分子生物學(xué)方法（聚合酶鏈反應(yīng)、16S rRNA 基因測序）進行鑒定，應(yīng)進行菌種鑒定及藥敏試驗。同時免疫功能低下的患者容易出現(xiàn)感染。不宜經(jīng)驗性選用頭孢菌素進行治療，建議將甲氧芐啶-磺胺甲唑作為擬諾卡菌感染的一線治療方案，單藥可用于治療皮膚感染。