基于數(shù)據(jù)挖掘分析鄧晉豐教授治療骨質(zhì)疏松癥用藥規(guī)律*

林 銳，胡偉雄，林涌鵬，王穗林，饒思遠(yuǎn)，陳 松，陳博來(lái)△

1 廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州 510405；2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/廣東省中醫(yī)院

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP）是一種臨床常見(jiàn)的代謝性骨病，其病理特征為骨微細(xì)結(jié)構(gòu)破壞、骨量降低、骨脆性增加，骨強(qiáng)度下降等，臨床多以腰背疼痛、身高縮小、易發(fā)生骨折為主要表現(xiàn)［1］。針對(duì)OP 西醫(yī)治療手段單一、服藥周期長(zhǎng)、副作用大，難以有效提高患者生活質(zhì)量［2-3］。近年來(lái)，中醫(yī)藥因具有療效確切且副作用少等優(yōu)勢(shì)逐漸得到大家重視［4-6］。

鄧晉豐教授是廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院廣東省中醫(yī)院原大骨科主任、博士研究生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師、廣東省名中醫(yī)、全國(guó)第二批師帶徒名中醫(yī)、廣東省中醫(yī)藥強(qiáng)省建設(shè)專(zhuān)項(xiàng)第二批名中醫(yī)師承指導(dǎo)老師。其擅長(zhǎng)運(yùn)用中醫(yī)藥治療脊柱疾病，特別是對(duì)OP 的治療頗有見(jiàn)解，本研究通過(guò)收集鄧晉豐教授治療OP 的醫(yī)案運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法統(tǒng)計(jì)分析其治療OP的處方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源利用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.9）收集整理鄧晉豐教授2016 年1 月至2018 年12 月的電子病例系統(tǒng)中的門(mén)診醫(yī)案，篩選其中符合“骨質(zhì)疏松癥”診斷的醫(yī)案，最終符合篩選條件的OP醫(yī)案共128 份。其中男51 例，女77 例；年齡42～88歲，平均（55.7±12.3）歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合OP 診斷標(biāo)準(zhǔn)，并且無(wú)其他嚴(yán)重并發(fā)癥；2）主要治療方法為中藥內(nèi)服但可以兼有其他治療方法：如中藥外用、西藥、針灸推拿等；3）電子門(mén)診醫(yī)案一般資料完整者（包括患者姓名、性別、年齡、辨證處方等）。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1）電子門(mén)診醫(yī)案資料不完善，欠缺基本信息或理法方藥等；2）合并心腦肺腎等嚴(yán)重并發(fā)癥者；3）中藥用法僅為非口服者。

1.4 分析軟件采用“古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.9）”軟件，該軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所提供，該平臺(tái)收集30 余萬(wàn)條古今醫(yī)案，并且具有醫(yī)案儲(chǔ)存管理、數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及各種數(shù)據(jù)挖掘算法等功能，主要用于解決名老中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承與挖掘工作中的數(shù)據(jù)采集、管理、分析等問(wèn)題［7-8］。

1.5 數(shù)據(jù)錄入與規(guī)范將篩選后的處方由雙人獨(dú)立錄入古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.9），最后由第三人核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性，建立“骨質(zhì)疏松癥”數(shù)據(jù)庫(kù)。參照《中華人民共和國(guó)藥典》［9］和《中藥學(xué)》［10］，通過(guò)軟件模塊中的“執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)化”對(duì)處方藥物名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)化處理，不同地域命名的同種中藥，如“懷牛膝”“牛膝”統(tǒng)一為“牛膝”；同種中藥不同炮制方法且功效不同的分別錄入，如“甘草”“炙甘草”；多種命名的同種中藥，如“仙靈脾”“淫羊藿”統(tǒng)一為“淫羊藿”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析通過(guò)古今醫(yī)案云平臺(tái)中“數(shù)據(jù)挖掘分析-用藥”模塊分別進(jìn)行“中藥統(tǒng)計(jì)”“中藥配伍”“中藥屬性”分析等，獲得治療OP 處方中各藥物的使用頻次、性味歸經(jīng)、藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則；利用“多維分析”模塊中“聚類(lèi)分析”“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析”功能得出核心藥物組合規(guī)律。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻次128個(gè)門(mén)診醫(yī)案共包含120味中藥，進(jìn)行“中藥統(tǒng)計(jì)”得到使用頻次較高的藥物從高到低排列，其中淫羊藿的使用頻次最高為85次，頻次≥30 次的中藥有20 味，頻次前3 位分別為淫羊藿、骨碎補(bǔ)、茯苓。見(jiàn)表1。

表1 128首治療OP處方高頻中藥（頻次≥30）

2.2 中藥屬性“中藥屬性”分析發(fā)現(xiàn)，120 味中藥四氣以溫、平為主；五味以甘、辛、苦為主；歸經(jīng)頻次最高的為腎、肝、脾3經(jīng)。見(jiàn)圖1。

圖1 128首治療OP處方中藥雷達(dá)圖

2.3 中藥關(guān)聯(lián)分析對(duì)120 味中藥進(jìn)行“中藥配伍”分析，使用頻次前3 位藥對(duì)分別為淫羊藿-巴戟天、淫羊藿-骨碎補(bǔ)、骨碎補(bǔ)-巴戟天；在“中藥配伍”的“關(guān)聯(lián)分析”設(shè)置支持度≥0.40、置信度≥0.80，得到相關(guān)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果，置信度最高的藥物組合是山萸肉→淫羊藿。見(jiàn)表2—3。

表2 128首治療OP處方高頻藥物配伍（頻次≥50）

2.4 中藥聚類(lèi)分析對(duì)頻次≥30 的前20 味中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析。當(dāng)類(lèi)間距離為9 時(shí)，可將上述中藥分成3 類(lèi)，第1 類(lèi)：黃芪、陳皮、黨參、砂仁、炙甘草、白術(shù)；第2 類(lèi)：附子、淫羊藿、巴戟天、烏梢蛇、骨碎補(bǔ)、杜仲；第3 類(lèi)：枸杞子、熟地黃、牛膝、澤瀉、茯苓、山萸肉、山藥、牡丹皮。見(jiàn)圖2。

圖2 128首治療OP處方中高頻藥物聚類(lèi)分析

2.5 中藥復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析利用“復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析”，設(shè)置邊權(quán)重為75，得到核心藥物組合為淫羊藿、骨碎補(bǔ)、茯苓、山萸肉、巴戟天、山藥、杜仲、牡丹皮、熟地黃、烏梢蛇。見(jiàn)圖3。

圖3 128首治療OP處方中高頻藥物復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

表3 128首治療OP處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則（支持度≥0.40、置信度≥0.80）

3 討論

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)OP 這一病名，從歷代中醫(yī)文獻(xiàn)看可將OP 定義為“骨痿”“骨枯”“骨痹”“腎虛”等，如《素問(wèn)·長(zhǎng)刺節(jié)論篇》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛，寒氣至，名曰骨痹?！薄端貑?wèn)·痿論篇》曰：“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿?！庇衷唬骸澳I者，水臟也，今水不勝火，則骨枯而髓虛，故足不任身，發(fā)為骨痿?！备鶕?jù)文獻(xiàn)記載及臨床癥狀，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為“骨痿”最接近本病。鄧晉豐教授認(rèn)為肝主筋，腎主骨，肝腎同源，肝腎虧虛是骨質(zhì)疏松癥的主要病機(jī)。病變雖在骨，但其根在腎，以腎虛為主。脾虛亦是骨質(zhì)疏松發(fā)生發(fā)展的重要原因，《千金翼方》提出：“以飲食之精，自能下注于腎也?！逼⑽改撕筇熘荆瑲庋?，脾精充足可滋養(yǎng)腎精，腎精充足，生髓有源，若脾虛生化無(wú)力，脾精缺乏不能滋養(yǎng)腎精，則生髓有礙，骨髓空虛，筋骨失養(yǎng)，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。此外，鄧晉豐教授還提出久病多虛多瘀，年老脾腎虧虛，氣血運(yùn)行無(wú)力，而致氣虛血瘀，筋脈運(yùn)行不暢，氣血不能濡養(yǎng)筋骨，筋骨失養(yǎng)，骨脆筋緩而加重骨質(zhì)疏松癥。因此，治療重視補(bǔ)益肝腎，兼顧健脾益氣、活血化瘀。凡此種種，均可從鄧晉豐教授臨床用藥規(guī)律中一窺究竟。

本研究共納入鄧晉豐教授治療OP的128首有效門(mén)診處方，包含120 味中藥。從使用頻次前20味中藥看，大多是補(bǔ)益肝腎藥，如淫羊藿、巴戟天、杜仲等；健脾益氣藥也占有相當(dāng)位置，如黃芪、山藥、白術(shù)等；此外，活血化瘀藥也得到重視，如牛膝、牡丹皮、骨碎補(bǔ)等。這與鄧晉豐教授認(rèn)為肝腎虧虛、脾虛、血瘀等致病因素互為佐證。其中用藥頻次前3 位的是淫羊藿、骨碎補(bǔ)、茯苓。淫羊藿味辛、甘、溫，歸肝、腎2 經(jīng)，具有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕之功，對(duì)肝腎不足之筋骨痿弱癥療效頗佳。骨碎補(bǔ)首載于《藥性論》，味苦、溫，歸肝、腎經(jīng)，主要功效為補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨、活血止痛等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，淫羊藿、骨碎補(bǔ)具有提高成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)骨形成；降低破骨細(xì)胞活性，抑制骨吸收的雙重作用［11-16］。茯苓味甘、淡、平，歸脾、腎、心經(jīng)，主要功效為健脾祛濕。嶺南地區(qū)天氣炎熱潮濕多見(jiàn)脾虛濕熱體質(zhì)，而現(xiàn)代人既貪空調(diào)之涼、又喜食生冷之品，易受寒濕之苦［17-18］。鄧晉豐教授臨證常用茯苓健脾祛濕，體現(xiàn)了三因制宜的用藥特點(diǎn)［19］。

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果顯示，常用藥物組合多為補(bǔ)益肝腎藥物，如淫羊藿-巴戟天、淫羊藿-骨碎補(bǔ)、骨碎補(bǔ)-巴戟天、淫羊藿-山萸肉等，多以淫羊藿為核心組成。以淫羊藿-巴戟天為例，這一組合的使用頻率最高，為72 次。二藥均性甘、辛、溫，有補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨之功，兩者相須為伍，增強(qiáng)其補(bǔ)腎益精、強(qiáng)筋壯骨的功效。其中山萸肉→淫羊藿的關(guān)聯(lián)性最高，置信度為1，說(shuō)明當(dāng)山萸肉出現(xiàn)時(shí)，就一定會(huì)出現(xiàn)淫羊藿。山萸肉味酸、澀、微溫，歸肝、腎2經(jīng)，具有滋陰補(bǔ)腎、收斂固澀的作用，主治肝腎陰虛證，與淫羊藿相伍，一斂一補(bǔ)，一陰一陽(yáng)，共奏滋腎陰，補(bǔ)腎陽(yáng)、固腎精之功。以上藥物組合皆為鄧教授臨床治療OP 的主要藥物組合，充分體現(xiàn)了鄧晉豐教授立足肝腎，求源固本的學(xué)術(shù)思想。

治療用藥四氣以溫、平為主，五味以甘、辛、苦為主，溫、平性藥物多以補(bǔ)為主，可以看出鄧晉豐教授臨床用藥以辛甘補(bǔ)益藥為主，但溫補(bǔ)藥多有傷陰化燥之弊，故在氣候炎熱的嶺南地區(qū)須靈活使用，可遣藥配伍制約其溫燥之性。另外，補(bǔ)益肝腎藥多歸肝、腎2 經(jīng)，化濕藥主歸脾、胃2 經(jīng)，活血化瘀藥主歸心、肝2 經(jīng)，藥物歸經(jīng)分析顯示頻次最高的為腎、肝、脾3 經(jīng)，與藥物頻次分析結(jié)果一致。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為肝主筋藏血、腎主骨生髓、脾主肌肉，故OP 的發(fā)生、發(fā)展與腎、肝、脾臟腑功能失調(diào)有密切關(guān)系。體現(xiàn)鄧晉豐教授治療OP 重溫補(bǔ)的用藥特點(diǎn)，多從肝、腎2 經(jīng)入手，輔以調(diào)治脾經(jīng)，用藥緊扣病因病機(jī)，治病求本。

聚類(lèi)分析可將高頻中藥分為3 類(lèi)，第1 類(lèi)：黃芪、陳皮、黨參、砂仁、炙甘草、白術(shù)，此類(lèi)藥多具有健脾補(bǔ)益氣血的作用，為補(bǔ)中益氣湯的主要組成部分，針對(duì)脾弱血虛導(dǎo)致的OP患者；第2類(lèi)：附子、淫羊藿、巴戟天、烏梢蛇、骨碎補(bǔ)、杜仲，此類(lèi)藥多為補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥，可針對(duì)腎陽(yáng)虛患者；第3 類(lèi)：枸杞子、熟地黃、牛膝、澤瀉、茯苓、山萸肉、山藥、牡丹皮，此類(lèi)藥多為滋補(bǔ)肝腎藥，由六味地黃丸組成藥物加減而成，針對(duì)肝腎陰虛證OP患者。

復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)核心處方為六味地黃丸組成藥物加減補(bǔ)腎壯陽(yáng)藥為主，具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽(yáng)、強(qiáng)筋骨等作用。六味地黃丸首載于《小兒藥證直訣·卷下諸方》，對(duì)肝腎陰虛所致的諸般虛證均有效果，現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)其具有促進(jìn)成骨細(xì)胞分化增殖、提高雌激素水平、改善氧化應(yīng)激等作用［20］，現(xiàn)代醫(yī)家將其應(yīng)用于治療OP 取得較好效果［21-23］。體現(xiàn)了鄧晉豐教授立足于治本，注重調(diào)養(yǎng)氣血、補(bǔ)益肝腎的學(xué)術(shù)思想。

本研究應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺(tái)（V1.5.9）對(duì)鄧晉豐教授治療OP 的醫(yī)案進(jìn)行現(xiàn)代信息化處理，以反映其對(duì)OP 治療的用藥規(guī)律。發(fā)現(xiàn)鄧晉豐教授治療OP 多用補(bǔ)益肝腎、健脾益氣之藥；性味歸經(jīng)多性溫、平；味甘、辛、苦；歸腎、肝、脾經(jīng)；治療注重補(bǔ)益肝腎、健脾益氣、調(diào)養(yǎng)氣血，求源固本。數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)在總結(jié)歸納名老中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方面有巨大優(yōu)勢(shì)，但也有一定的局限性，在臨床用藥實(shí)踐方面仍需要醫(yī)者四診合參，結(jié)合實(shí)際情況辨證論治，以體現(xiàn)中醫(yī)藥辨證論治的優(yōu)勢(shì)。