中藥內(nèi)服外敷聯(lián)合氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎臨床療效研究進(jìn)展*

王曉琳，李曉東，郭 敏，黃聰琳

1 甘肅省中醫(yī)院,甘肅 蘭州 730050；2 甘肅省中醫(yī)藥研究院

骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）是以關(guān)節(jié)軟骨或骨質(zhì)發(fā)生變性、增生、疏松等退行性及破壞性改變的一種慢性疾病。該病隨著病程變化將不同程度引起患者關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能障礙乃至肢體殘疾，影響患者的生活質(zhì)量，我國OA 發(fā)病率現(xiàn)已超過總?cè)丝跀?shù)的10%，好發(fā)于下肢負(fù)重關(guān)節(jié)，如髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)，其中以膝關(guān)節(jié)OA發(fā)病率最高。隨著我國社會人口老齡化進(jìn)度的加快及肥胖與代謝綜合征人數(shù)的增加，OA的患病率和患病人數(shù)持續(xù)上升。

OA在中醫(yī)上被稱為“痹癥”，中醫(yī)藥治療OA具有一定效果。近年來大量研究表明，中藥內(nèi)服外敷聯(lián)合氨基葡萄糖可明顯改善OA 癥狀，影響骨關(guān)節(jié)炎生物標(biāo)記物表達(dá)。生物標(biāo)記物是一類能夠客觀反映某一生理病理過程或治療效果的生理指標(biāo)［1］。本文就近年來中藥內(nèi)服外敷聯(lián)合氨基葡萄糖治療骨關(guān)節(jié)炎的臨床療效等做一綜述。

1 中藥外敷聯(lián)合氨基葡萄糖治療OA

徐海霞等［2］自擬除痹湯（伸筋草、透骨草、丹參、木瓜、川牛膝、延胡索、）水煎溫敷每日1 次，配合鹽酸氨基葡萄糖膠囊口服，療程8周，患者疼痛狀態(tài)、主觀療效、睡眠效果、起效時間與單純服用鹽酸氨基葡萄糖膠囊比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。趙巖［3］采用“海桐皮湯”（乳香、沒藥、當(dāng)歸、川芎、威靈仙、防風(fēng)、白芷、海桐皮等藥）煎水熏蒸熱敷患處，并口服硫酸氨基葡萄糖鉀膠囊，持續(xù)8 周，發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)用對改善患者視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）及膝關(guān)節(jié)評分（Lysholm）優(yōu)于兩者單用（P＜0.05）。劉貴［4］研究發(fā)現(xiàn)口服硫酸氨基葡萄糖膠囊聯(lián)合散寒舒筋中藥（熟地黃、杜仲、骨碎補(bǔ)、獨活、桑寄生、淫羊藿、制白附子、白芥子、牛膝、威靈仙、雞血藤、甘草）煎煮外敷輔助治療總有效率高于單用硫酸氨基葡萄糖，患者關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、晨僵癥狀緩解明顯，中醫(yī)證候積分、WOMAC及AIMS2-SF 量表評分均低于治療前及對照組治療后（P＜0.05），OA 生物標(biāo)記物腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）、COMP 及基質(zhì)金屬蛋白酶3（matrix metalloproteinase-3，MMP-3）水平均低于治療前及對照組治療后（P＜0.05）。梁嘉樑等［5］自擬散寒鎮(zhèn)痛方穴位貼（白芥子、白芷、延胡索、細(xì)辛、莪術(shù)、肉桂、胡椒）生姜汁調(diào)制，貼敷梁丘、血海、太溪、足三里、陽陵泉，每次4 h，每周貼敷1 次，配合口服硫酸氨基葡萄糖片，治療6 周后近期療效及SF-36 評分高于單用硫酸氨基葡萄糖，SDF-1、MMP-1、MMP-3 水 平及 復(fù) 發(fā) 率 低于單用硫酸氨基葡萄糖（P＜0.01）。樊小濤等［6］應(yīng)用硫酸氨基葡萄糖膠囊口服聯(lián)合四生通絡(luò)貼膏外敷治療骨關(guān)節(jié)炎4 周，結(jié)果顯示聯(lián)合治療對早中期骨關(guān)節(jié)炎疼痛改善明顯。于順龍等［7］觀察自擬中藥散（白芷、羌活、獨活、當(dāng)歸、石菖蒲、紫荊皮、赤芍、郁金、肉桂、桑枝、秦艽、細(xì)辛、陳皮）用50 度白酒、沸水調(diào)敷聯(lián)合口服鹽酸氨基葡萄糖片治療4 周，患者VAS 疼痛、KSS 評分改善程度及總有效率均優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄糖片（P＜0.05）。畢春強(qiáng)等［8］采用“腿浴I 號”方（麻黃、透骨草、防己、防風(fēng)、制川烏、乳香、沒藥、川椒、荊芥、附子、伸筋草、秦艽、牛膝、桂枝、威靈仙、路路通）煎煮取藥汁腿浴聯(lián)合口服硫酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 4周，在緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能方面療效確切，均優(yōu)于單用硫酸氨基葡萄糖（P＜0.05）。婁菲菲等［9］用骨痛貼膏聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 4 周，患者臨床癥狀減輕，膝關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1β水平較治療前降低（P＜0.05），外周血中MMP-3表達(dá)降低（P＜0.05）。

2 中藥提取物內(nèi)服聯(lián)合氨基葡萄糖治療OA

徐云等［10］研究結(jié)果表明，鹽酸氨基葡萄糖膠囊聯(lián)合白芍總苷膠囊可以緩解關(guān)節(jié)疼痛，提高運(yùn)動功能，耐受性良好，使用安全。劉建業(yè)［11］研究結(jié)果表明，鹽酸氨基葡萄糖膠囊聯(lián)合姜黃素能夠增強(qiáng)大白兔膝骨性關(guān)節(jié)炎模型關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中B 淋巴細(xì)胞瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）基因表達(dá)水平，減少Bax 基因和P53 基因表達(dá)，抑制關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡，改善動物模型膝骨關(guān)節(jié)炎癥狀，效果優(yōu)于單獨使用鹽酸氨基葡萄糖（P＜0.05）。羅慧臣等［12］研究表明，口服鹽酸氨基葡萄糖聯(lián)合青藤堿治療骨關(guān)節(jié)炎可明顯改善患者臨床癥狀，WOMAC評分及TNF-α、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、IL-1β低于單用鹽酸氨基葡萄糖（P＜0.05）。吳迎春等［13］觀察發(fā)現(xiàn)，淫羊藿總黃酮聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖在降低Lequesne 評分及VAS 評分方面較單用硫酸氨基葡萄糖明顯，血清IL-1β、TNF-α水平較治療前降低（P＜0.05），聯(lián)合用藥較單獨使用硫酸氨基葡萄糖降低更明顯。王榮亮［14］研究表明穿心蓮內(nèi)酯可以調(diào)節(jié)炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-1β表達(dá)，穿心蓮內(nèi)酯調(diào)節(jié)TNFR2 抑制核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）激活有助于減輕OA滑膜的分解代謝和炎癥反應(yīng)。

3 中藥內(nèi)服聯(lián)合氨基葡萄糖治療OA

李子恢等［15］采用丹郁骨康丸聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖片治療輕、中度OA，對照組單用硫酸氨基葡萄糖片，治療3 個月后VAS、Lequesne、Lysholm評分兩組均較治療前改善（P＜0.05），治療組改善更明顯（P＜0.05），各組關(guān)節(jié)液中TNF-α、CTX-Ⅱ、CTX-I、MMP-1水平較治療前降低（P＜0.05），治療組降低更明顯（P＜0.05）。李建等［16］用獨活寄生湯聯(lián)合硫酸氨基葡萄糖片治療骨關(guān)節(jié)炎28 天，血清hs-CRP、TNF-α、IL-6 及關(guān)節(jié)液MMP-3、MMP-9、MMP-13 水平較治療前及單用硫酸氨基葡萄糖片下降明顯（P＜0.05），臨床療效聯(lián)合用藥組高于單用硫酸氨基葡萄糖片組（P＜0.05），且不良反應(yīng)發(fā)生率聯(lián)合用藥組為7%，低于單用硫酸氨基葡萄糖片的46.5%（P＜0.05）。劉磊等［17］研究表明復(fù)方杜仲健骨顆粒聯(lián)合硫酸氨基葡萄膠囊治療骨關(guān)節(jié)炎4周，治療組臨床療效及WOMAC、VAS、ISOA、LKSS評分優(yōu)于單用硫酸氨基葡萄膠囊（P＜0.05），兩組血清超敏C 反應(yīng)蛋白（high-sensitivity Creactive protein，hs-CRP）、COMP、IL-17、MMP-3、COX-2較治療前降低，治療組降低更明顯（P＜0.05）。馬鵬程等［18］觀察骨癆愈康丸聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片治療膝骨性關(guān)節(jié)炎6周，患者膝關(guān)節(jié)功能評分及TNF-α、IL-1水平與膝關(guān)節(jié)腫脹程度改善優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄糖片（P＜0.05）。楊德炎等［19］觀察骨疏寧聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 3個月及6 個月，可改善WOMAC 量表評分，抑制患者關(guān)節(jié)液中IL-1β、MMP-3表達(dá)。王志忠等［20］研究虎力散膠囊聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片治療膝骨性關(guān)節(jié)炎60天，疼痛癥狀改善，VAS 評分和關(guān)節(jié)功能恢復(fù)Lysholm 評分均優(yōu)于治療前及單用鹽酸氨基葡萄（P＜0.05）。張曉晟等［21］研究結(jié)果顯示健步虎潛丸聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片和單用鹽酸氨基葡萄治療OA 4 周VAS、WOMAC 評分均優(yōu)于治療前，聯(lián)合治療優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄（P＜0.05）。秦紅照［22］應(yīng)用健脾活血方（生黃芪、白術(shù)、茯苓、木瓜、伸筋草、忍冬藤、雞血藤、生薏苡仁、石斛、）聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA 8 周，結(jié)果表明患者VAS 評分和WOMAC 指數(shù)評分均優(yōu)于治療前，患者膝關(guān)節(jié)液中MMP-3，PGE2水平均較治療前降低（P＜0.05），患者膝關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)較治療前降低，聯(lián)合治療能提高患者外周血中CD3+、CD3+CD8+，改善患者免疫功能。康武林等［23］研究證明口服蠲痹湯和鹽酸氨基葡萄糖膠囊8 周能夠緩解和消除膝骨性關(guān)節(jié)炎患者疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能，療效較單純口服鹽酸氨基葡萄糖膠囊優(yōu)，其作用機(jī)制可能是抑制TLR4及TNF-α表達(dá)。陸耀宗等［24］探討鹿角壯骨膠囊（鹿角霜、補(bǔ)骨脂、川芎、枸杞、炙黃芪等15 味藥組成）聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖片治療早、中期膝骨性關(guān)節(jié)炎，兩藥配合服用8 周能降低患者膝關(guān)節(jié)液中IL-1β，TNF-α及MMP-3水平（P＜0.05），提高TIMP-1表達(dá)（P＜0.05），能有效緩解MMP-3/TIMP-1 失衡狀態(tài)，對關(guān)節(jié)組織起保護(hù)作用，聯(lián)合用藥較單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊效果好（P＜0.05）。其格其等［25］研究表明，蒙藥別沖-15 味丸（制草烏、石菖蒲、木香、訶子、黑云香、文冠木、麝香等15 味藥組成）聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊能改善OA 患者關(guān)節(jié)水腫，減少炎性疼痛，總有效率以及膝關(guān)節(jié)功能改善優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊（P＜0.05）。劉昌藝等［26］研究表明，祛風(fēng)通絡(luò)益腎中藥（淫羊藿、補(bǔ)骨脂、威靈仙、木瓜、狗脊、烏梢蛇、姜黃、牛膝、土黨參）聯(lián)合鹽酸氨基葡萄糖膠囊治療OA，患者WOMAC與QOL-BREF評分均優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊（P＜0.05）。在OA 患病人群中，基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）［27］（MMP-3、MMP-1 等）水平高于正常人群，是引起關(guān)節(jié)軟骨損傷的關(guān)鍵介導(dǎo)因子，聯(lián)合用藥后COMP 及MMP-3 水平均降低，且聯(lián)合用藥各指標(biāo)改善均優(yōu)于單用鹽酸氨基葡萄糖膠囊（P＜0.05）。

4 小結(jié)

OA 主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨變性、退化，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，關(guān)節(jié)疼痛影響患者生活日常。中醫(yī)推崇“上醫(yī)治未病”［28］，OA 的早期診斷和科學(xué)治療對緩解輕中度OA 患者癥狀，延緩病程具有積極意義，中藥內(nèi)服外敷與氨基葡萄糖藥聯(lián)合可有效改善OA早中期患者臨床癥狀。

氨基葡萄糖是治療OA 特異性藥物中的一類，是目前治療關(guān)節(jié)退行性改變引起關(guān)節(jié)不適癥狀的常用藥物。氨基葡萄糖以氨基聚糖聚合物的形式存在，具有滲透性，可吸納水分，是軟骨組織的主要組成成分，可使軟骨膨脹以抵抗軟骨所承受的壓縮力，是關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)合成蛋白聚糖的必需物質(zhì)［29］，存在于軟骨中，能夠選擇性作用于骨關(guān)節(jié)，起抗炎、緩解疼痛癥狀、改善關(guān)節(jié)功能作用，能在一定程度上減緩、阻斷OA的病理發(fā)展過程。

NF-κB 是炎癥因子表達(dá)的主要信號通路之一，NF-κB 信號通路失調(diào)會增加機(jī)體內(nèi)炎癥因子TNF-α、IL-1β、COX-2 等的產(chǎn)生以及Bcl-2 和Bcl-2相關(guān)蛋白Bax的表達(dá)，進(jìn)而加速炎性癥狀。抑制NF-κB［30-31］信號通路在OA 滑膜中的活性可減緩OA炎癥進(jìn)程。實驗表明［32-35］中藥提取物熟地黃多糖、狗脊多糖、牛膝總皂苷、紅姜提取物等能調(diào)節(jié)軟骨代謝失衡，促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞增殖，降低促炎因子水平，減輕OA軟骨損傷。從防己科植物青藤的根和莖中提取的青藤堿，具有鎮(zhèn)痛、抗炎功效，其可抑制NF-κB活性表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)IL-1、IL-6、TNF-α表達(dá)，白芍總苷［36］是從芍藥中提取的具有抗炎作用的單萜類化合物，其可通過TLR4/NF-κB 途徑抑制NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性來影響相應(yīng)的炎癥因子表達(dá)，下 調(diào) 促炎 因 子IL-1β、TNF-α、IL-6 等 的表 達(dá)。AMPK 分子是主導(dǎo)細(xì)胞能量代謝的關(guān)鍵分子，淫羊藿總黃酮可促進(jìn)AMPK 磷酸化，上調(diào)去乙?；窼IRT1 表達(dá)，從而抑制NF-κB 活性，降低機(jī)體內(nèi)炎癥因子及相關(guān)蛋白表達(dá)，減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷，改善組織炎癥反應(yīng)［37］。姜黃［38］提取物通過抑制NF-κB 信號通路、趨化因子、COX-2 的表達(dá)降低關(guān)節(jié)滑膜中IL-1、IL-6、IL-18、TNF-α等炎癥因子，抑制關(guān)節(jié)炎模型小鼠的炎癥反應(yīng)。

中藥外敷治療OA 多用祛風(fēng)除濕、活血消腫、理氣止痛類中藥，其機(jī)理主要為疏通經(jīng)絡(luò)、活血消腫、發(fā)散外邪，臨床及動物實驗表明中藥外敷可緩解OA 疼痛癥狀，提高臨床療效，促進(jìn)OA 生物標(biāo)記物向利于疾病恢復(fù)方向表達(dá)，中藥外敷聯(lián)合口服氨糖對早中期OA癥狀改善效果較好。

OA 按照“痹癥”證型主要分為風(fēng)寒濕痹型、風(fēng)濕熱痹型、肝腎虧虛型、瘀血痹阻型［39-41］，多種證型常相互影響，虛實夾雜，炎癥反應(yīng)多由機(jī)體內(nèi)外多種環(huán)境因素的變化誘導(dǎo)引發(fā)。某些補(bǔ)益類、活血消腫類中藥能抑制軟骨凋亡，促進(jìn)軟骨修復(fù)與增殖［42-46］。中藥復(fù)方［47-50］口服治療OA，其功效多見于補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕、通絡(luò)祛瘀，活血療傷。中藥復(fù)方聯(lián)合氨糖通過降低骨性關(guān)節(jié)炎生物標(biāo)記物中炎癥因子水平達(dá)到抗炎目的。