鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑降低新發(fā)房顫潛在機制研究

易興娟，張 虹

0 引言

房顫(Atrial fibrillation，AF)作為最常見的房性心律失常，其機制來源于異位電觸發(fā)及心臟組織折返異常電活動。異位電活動常來源于肺靜脈，而射頻消融術(shù)后AF復發(fā)最常見原因是隔離區(qū)域異常電路的重新連接。心房肌的重構(gòu)為AF的發(fā)生和維持提供了異?；|(zhì)。在心肌細胞水平上，早期后除極(Early after depolarization,EAD)是Na+、Ca2+離子穩(wěn)態(tài)紊亂結(jié)果，也是肺靜脈異位電活動的主要機制。此外，慢性AF長期遭受氧化還原信號干擾，驅(qū)動離子通道、線粒體及能量改變，心肌肥大、纖維化及心律失常的發(fā)生。鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(Sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors,SGLT2i)在2型糖尿病治療中可降低新發(fā)房顫發(fā)生。本文對SGLT2i降低新發(fā)房顫潛在機制進行綜述。

1 SGLT2i調(diào)節(jié)AF患者離子通道平衡

1.1 Ca2+、Na+離子通道及與AF關(guān)系 早期后除極和觸發(fā)活動常常是始動和維持AF的重要機制。心房肌細胞Ca2+、Na+失衡促成早期后除極。Lenaerts等[1]的研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)性AF可通過增加Na+/Ca2+交換體、降低肌漿網(wǎng)Ca2+釋放致細胞內(nèi)Ca2+超載，加速平臺期L型Ca2+通道失活，使動作電位及有效不應期(ERP)時程縮短,AF時T型Ca2+通道表達增加，加快心房自律細胞0期去極化速度，從而促進了AF的發(fā)生和維持。此外，AF時活性氧簇(Reactive oxygen species,ROS)的增加抑制心肌肌漿網(wǎng)Ca2+/ATP酶活性、促進Ryanodine受體2(Ryanodine receptor 2,RyR2)通道開放及激活鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(Ca2+/calmodulin depedent protein kinase Ⅱ,CaMK Ⅱ)，影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ca2+調(diào)節(jié)蛋白，進一步加重胞內(nèi)Ca2+超載[2]。除了Ca2+異常外，AF時峰值Na+電流降低，Na+/K+泵活性降低，Na+/H+交換體活性增加。晚期Na電流增加不僅激活CaMK II、Na+/Ca2+交換體及PKA增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+滲漏,還延長動作電位并促進早期后除極[3],這可能是Na+通道引起AF機制之一。

1.2 SGLT2i調(diào)節(jié)Ca2+、Na+離子通道 多項研究已表明,SGLT2i對心房肌細胞Ca2+、Na+通道有調(diào)節(jié)作用。Bode等[4]報道，SGLT2i促進尿鈉排泄、抑制Na+/H+交換體、促進Na+/Ca2+交換體外排Ca2+，顯著降低心肌細胞內(nèi)Na+、Ca2+濃度及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+。Lee等[5]研究顯示，恩格列凈可激活心房肌細胞中受抑制的心肌肌漿網(wǎng)Ca2+/ATP酶，改善RyR2介導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+泄漏，降低胞內(nèi)Ca2+水平。在體外24 h小鼠和人類心肌細胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，恩格列凈可降低CaMK II活性，降低Ca2+釋放水平，CaMKII為SGLT2i調(diào)節(jié)Ca2+提供了一個合理靶點[6]。此外，有系統(tǒng)的研究數(shù)據(jù)表明,SGLT2i可抑制心肌成纖維細胞中Na+/H+交換體的mRNA表達,提高腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)活性，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[7]。以上研究結(jié)果表明，SGLT2i通過直接或間接作用調(diào)節(jié)Ca2+、Na+通道，改善電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，降低AF的發(fā)生。

2 SGLT2i改善線粒體功能

2.1 線粒體ROS的產(chǎn)生與AF關(guān)系 線粒體是心肌細胞能量來源的關(guān)鍵部位,在氧化應激、維持細胞離子內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)及細胞內(nèi)信號產(chǎn)生與傳遞等方面起作用。AF時會引起線粒體功能障礙，導致ROS增加、ATP合成減少和線粒體Ca2+增多，ROS增加加強晚期鈉電流、Na+/Ca2+交換體及RyR2活性，同時RyR2激活促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+通過Na+/Ca2+交換體釋放，導致胞質(zhì)中Ca2+超載[8]。在AF的電重構(gòu)中，線粒體中Ca2+負荷反饋致使ROS生成。此外，線粒體功能障礙繼發(fā)的ATP減少可抑制心肌肌漿網(wǎng)Ca2+/ATP酶活性。

2.2 SGLT2i改善線粒體功能 多項研究表明，SGLT2i減少線粒體ROS的產(chǎn)生。Olgar等[9]在早期使用達格列凈治療的心室肌細胞中觀察到耗竭的線粒體Ca2+恢復，心室收縮功能改善。前期代謝綜合征大鼠模型中顯示，達格列凈通過增加線粒體內(nèi)膜電位、恢復ADP/ATP比率和降低ROS水平，抑制線粒體異常融合或裂變，促進線粒體生物合成[10]。Shao等[11]證明，恩格列凈可使糖尿病大鼠線粒體最大耗氧量、內(nèi)膜電位、生物合成蛋白質(zhì)表達增加，緩解心臟結(jié)構(gòu)重塑及電重塑，減少 AF發(fā)生。由此可見，SGLT2i降低線粒體 ROS，調(diào)節(jié)心肌細胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)、能量平衡，預防心室重構(gòu)，減少心律失常發(fā)生。

2.3 線粒體AMPK激活改善AF發(fā)生 AMPK是線粒體生物合成、自噬和活性氧釋放的能量調(diào)節(jié)器。與正常心律相比，不規(guī)律起搏時動作電位縮短，舒張期Ca2+的通透性增加，激活CaMK Ⅱ和AMPK，同時促進脂質(zhì)及糖原累積，激活促凋亡信號途徑[12]。有研究表明，線粒體ROS是AMPK的生理激活劑，AMPK的激活觸發(fā)PGC-1α依賴的抗氧化反應，從而限制線粒體ROS的產(chǎn)生。因此，在缺乏AMPK活性的細胞中，ROS表達水平增加[13]。這些研究表明，AMPK激活是改變AF中線粒體ROS釋放及電活動靶點。

2.4 SGLT2i促進AMPK磷酸化 Lu等報道[14]，被SGLT2i處理小鼠心肌細胞中磷酸化AMPK數(shù)量增加。SGLT2i介導的AMPK磷酸化可防止脂多糖誘導的ATP/ADP耗竭及TNF-α、誘導型一氧化氮合酶(iNOS)表達，增加抗炎標志蛋白M2水平[15]。此外，磷酸化的AMPK上調(diào)并激活肝臟和白色脂肪組織中沉默信息調(diào)節(jié)因子1(Silent information regulator 1,SIRT1)，促進脂肪酸氧化及糖異生，降低乳酸及脂質(zhì)堆積，改善能量代謝[16]。綜上所述，SGLT2i促進AMPK磷酸化，參與炎癥的減輕，調(diào)節(jié)能量生成，延緩AF進展。

3 SGLT2i維持AF患者能量平衡

3.1 能量紊亂促進AF發(fā)生 心臟是一個高能耗氧器官，維持電活動及機械活動所需ATP大部分來自脂肪酸氧化,小部分來源于乳酸、葡萄糖、酮體、氨基酸的氧化。既往研究顯示，AF時ROS增加和Ca2+超載使得線粒體氧化磷酸化水平降低，ATP產(chǎn)生下降。此外，Zima等[17]發(fā)現(xiàn),AF時線粒體中脂肪酸氧化異常和糖酵解增強導致細胞酸化(乳酸升高)，Na+泵、L型Ca2+通道、NHE-1等心肌離子通道異常，引起心肌傳導異質(zhì)性及心電活動紊亂，直接導致心肌細胞離子通道重塑和電不穩(wěn)定性，誘發(fā)房性心律失常。

3.2 SGLT2i改善能量形成及利用 Zhang等[18]的研究顯示，在2型糖尿病小鼠中，恩格列凈可以抑制NHE-1來減少乳酸生成，促進棕櫚酸酯合成α-酮戊二酸。酮體作為心肌細胞的潛在代謝底物，與代謝關(guān)鍵酶含量在AF持續(xù)中增高，且在SGLT2i長期治療中增加血液中酮體水平，改善ATP利用[19]。有報道，酮體可抑制瞬時鉀外流通道，延遲去極化，減少AF發(fā)生[20]。此外，酮體可降低炎癥及逆轉(zhuǎn)心室重塑。

4 SGLT2i改善心房肌重塑

4.1 SGLT2i降低炎癥因子水平 AF與炎癥相互作用，形成惡性循環(huán)。炎癥促進心房結(jié)構(gòu)和心房電重構(gòu)的潛在機制包括心房纖維化、間隙連接異常和細胞內(nèi)Ca2+調(diào)節(jié)異常。既往有研究顯示，心臟術(shù)后服用秋水仙堿進行抗炎，降低了AF發(fā)生率[21]。而目前在接受SGLT2i治療的人體初步研究中顯示了瘦素、C反應蛋白、TNF-α、IL-6等炎癥因子水平降低，抗炎因子增高[22-23]。此外，在高血壓心肌病、糖尿病治療過程中，還發(fā)現(xiàn)SGLT2i具有降低纖維化、膠原合成和成纖維細胞活化能力，其原因如下：①降低心肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化生長因子-β1激活，減輕細胞外基質(zhì)重塑[24]；②將極化巨噬細胞從炎癥M1型轉(zhuǎn)變?yōu)楦呖寡鬃饔玫腗2型[25]；③降低巨噬細胞中NLR結(jié)構(gòu)域中炎性小體的活性，從而抑制肌纖維細胞激活相關(guān)促炎細胞因子白細胞介素(IL)1β和IL-18的成熟和分泌[26]。

4.2 SGLT2i減少心外膜脂肪 肥胖是AF的風險因素之一。在兩者關(guān)聯(lián)機制中，炎癥的誘導起著非常重要的作用。SGLT2i主要通過以下機制緩解肥胖的不利影響。首先，SGLT2i治療可降低人體體重和體脂質(zhì)量[27]。其次，動物研究表明，SGLT2i使棕色脂肪組織向分泌炎癥因子活性低的白色脂肪組織轉(zhuǎn)變[28]。最后，SGLT2i減少人體心外膜脂肪體積[29]。

5 小結(jié)

SGLT2i作為新的降糖藥物，已有大量研究證明其可以改善糖尿病及非糖尿病合并心衰的預后，并且已納入多個國家治療指南中。目前，部分研究顯示，SGLT2i可降低新發(fā)房顫的發(fā)生，但作用機制尚無統(tǒng)一結(jié)論。綜合現(xiàn)有研究，SGLT2i可通過調(diào)節(jié)離子通道、改善線粒體功能及心房肌重構(gòu)、維持能量平衡等多重機制預防AF。而這些作用機制間存在的內(nèi)在聯(lián)系值得進一步研究。