羥丁酸鈉改善睡眠障礙作用的臨床研究進(jìn)展

趙安琪，趙 平

0 引言

羥丁酸鈉(Sodium oxybate,SO)是中樞抑制劑γ-羥基丁酸(Gamma-hydroxybutyric acid,GHB)的鈉鹽。GHB 于 1874 年首次合成，20世紀(jì)60年代,法國生物化學(xué)家 Henri Laborit 發(fā)現(xiàn) GHB 作為γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)的類似物，能夠穿過血腦屏障，且具有調(diào)節(jié)睡眠和麻醉誘導(dǎo)特性[1]。GHB對睡眠具有獨特的調(diào)節(jié)作用，其鈉鹽羥丁酸鈉可以有效改善睡眠，提高睡眠質(zhì)量，已被用于治療發(fā)作性睡病。近年來，羥丁酸鈉對阿爾茨海默病和帕金森病等神經(jīng)精神疾病的睡眠障礙也有改善作用[2-3]，本文就羥丁酸鈉改善睡眠障礙的臨床應(yīng)用及相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行綜述，并探討了其潛在的臨床應(yīng)用價值。

1 羥丁酸鈉與睡眠障礙

GABA是一種天然存在于哺乳動物大腦中的短鏈脂肪酸(C4H8O3)[4]。內(nèi)源性GHB由GABA衍生的琥珀酸半醛通過特定的琥珀酸半醛還原酶在大腦中形成[5]。GHB通過神經(jīng)元去極化以鈣依賴的方式釋放。GHB可以作為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑在大腦中發(fā)揮作用。高劑量的GHB會引起與麻醉狀態(tài)相關(guān)的腦電圖暴發(fā)抑制[6]，因此GHB已被用作麻醉劑。羥丁酸鈉作為一種靜脈麻醉藥，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥和遺忘等作用，曾被廣泛應(yīng)用于多種類型手術(shù)的麻醉。其鎮(zhèn)靜作用主要是通過直接作用于GHB受體,以及激活GABA-B受體[7]而產(chǎn)生。在手術(shù)麻醉與鎮(zhèn)靜方面，羥丁酸鈉安全性高，維持呼吸循環(huán)穩(wěn)定，但作用單一、起效慢、作用時間長，這限制了其在臨床麻醉方面的應(yīng)用。

內(nèi)源性GHB/GABA-B受體激動劑羥丁酸鈉，因具有促進(jìn)生理性睡眠的潛在作用而受到關(guān)注。國際睡眠醫(yī)學(xué)將睡眠階段分為5期：入睡期(N1)、淺睡期(N2)、熟睡期(N3)、深睡期(N4)、快速眼動期(Rapid eye movement sleep，REMs)。N1～N4睡眠均無眼球快速跳動現(xiàn)象，統(tǒng)稱為非快速眼動睡眠(Non-rapid eye movement sleep，nREMs)，其中N3、N4又稱為慢波睡眠(Slow wave sleep,SWS)。有研究發(fā)現(xiàn)，睡前服用GHB可縮短N1的持續(xù)時間，同時增加N3、N4的持續(xù)時間。GHB減少了達(dá)到快速眼動睡眠所需的時間量，也增加了快速眼動睡眠的數(shù)量[8]。在分子水平上，GHB 的大部分睡眠電生理效應(yīng)很可能歸因于GABA-B受體的激動[9]。Vienne 等[10]進(jìn)行的一項動物實驗研究表明，GABA-B受體激動增加深度睡眠和腦電圖(Electroencephalogram,EEG)δ功率，并且GHB 和 GABA-B受體會影響 5-羥色胺能系統(tǒng)[11]，也影響了腦電圖譜變化。

羥丁酸鈉可以增強慢波睡眠，誘發(fā)生理性睡眠模式。盡管有研究顯示羥丁酸鈉的作用途徑不同于生理睡眠[10]，但 Dornbierer等[12]的研究表明，當(dāng)健康成年人在低穩(wěn)態(tài)睡眠壓力下給藥時，羥丁酸鈉增強睡眠的模式與生理性增強睡眠的模式(如在長時間清醒后的恢復(fù)睡眠)有明顯相似之處。羥丁酸鈉以快速眼動(REM)睡眠為代價延長慢波睡眠(N3)。此外，羥丁酸鈉增強了 nREM 和 REM 睡眠中的 δ-θ(0.5～8 Hz)活動，同時減少了睡眠階段 N2 中紡錘頻率范圍 (13～15 Hz)的活動。Walsh等[13]指出，用羥丁酸鈉增強慢波睡眠，可降低對睡眠喪失的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，從而促進(jìn)生理上的覺醒機制，減少了睡眠不足對警覺性和注意力的影響。但是該實驗對受試者實施睡眠剝奪，受試者整夜保持清醒狀態(tài)，因此，其作用還需要進(jìn)一步的實驗驗證。羥丁酸鈉不僅影響 nREM 睡眠，而且對 REM 睡眠也有顯著影響。Moghadam等[14]的病例報道提示，羥丁酸鈉可以作為傳統(tǒng)療法難治的特發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙的有效附加選擇。

2 羥丁酸鈉治療發(fā)作性睡病

發(fā)作性睡病是一種終生的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其特征是白天過度嗜睡(Excessive daytime sleepiness，EDS)、猝倒、夜間睡眠受干擾(Disrupted nighttime sleep，DNS)、睡眠麻痹和睡眠障礙等[15]。羥丁酸鈉于2002年被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療成人EDS和猝倒以及7～17 歲兒童猝倒的發(fā)作性睡病[16]。2021年發(fā)表的關(guān)于成人和兒童發(fā)作性睡病管理的歐洲指南和專家聲明指出了羥丁酸鈉治療發(fā)作性睡病EDS、猝倒強有力的證據(jù)[17]。夜間睡眠受干擾是發(fā)作性睡病的一個關(guān)鍵癥狀，但與白天過度嗜睡和猝倒相比，其受到的關(guān)注較少。發(fā)作性睡病患者內(nèi)在睡眠的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致頻繁的自發(fā)醒來和睡眠階段轉(zhuǎn)換，從而導(dǎo)致DNS。Dauvilliers等[18]進(jìn)行的一項隨機對照研究，選取155例患者(安慰劑組、羥丁酸鈉組、莫達(dá)非尼組、羥丁酸鈉+莫達(dá)非尼組)，評估不同藥物對睡眠障礙的影響。研究結(jié)果表明，與安慰劑相比，無論有無莫達(dá)非尼，羥丁酸鈉均能顯著地鞏固睡眠，減少夜間睡眠受干擾，改善患者的睡眠質(zhì)量。Roth等[19]的研究表明，羥丁酸鈉可以減少從深睡眠到淺睡眠(N1)或喚醒的轉(zhuǎn)換次數(shù)，減少碎片化睡眠，從而鞏固睡眠質(zhì)量，并改善發(fā)作性睡病患者的DNS 特征。羥丁酸鈉不僅可以改善成年發(fā)作性睡病患者的DNS癥狀，對小兒患者的DNS癥狀改善也有明顯的作用。Antelmi等[20]的研究表明，穩(wěn)定持續(xù)的羥丁酸鈉治療改善了發(fā)作性睡病患兒夜間快速眼動睡眠行為障礙和無肌張力障礙的快速眼動睡眠的臨床癥狀。

發(fā)作性睡病給患者的日常生活帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，影響其正常工作和生活質(zhì)量[21-22]。羥丁酸鈉能明顯改善發(fā)作性睡病患者的工作和生活質(zhì)量。在患者自我報告的睡眠質(zhì)量、工作和生活以及交通事故風(fēng)險報告中，與不含羥丁酸鈉的治療方案相比，含有羥丁酸鈉的治療方案與更好的結(jié)果相關(guān)聯(lián)[23]。

羥丁酸鈉作為治療發(fā)作性睡眠的一線用藥，雖然其相關(guān)機制有待進(jìn)一步研究，但大量大規(guī)模的臨床試驗證明了其對發(fā)作性睡病的白天過度嗜睡、夜間睡眠受干擾等睡眠障礙的改善是有效的，在小兒和成人中均適用，可以調(diào)整患者睡眠結(jié)構(gòu)，改善其睡眠質(zhì)量和生活質(zhì)量。

3 羥丁酸鈉在神經(jīng)退行性疾病中的應(yīng)用

3.1 阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD) AD是最常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。雖然記憶、語言和智力的進(jìn)行性退化是AD的典型特征，但睡眠障礙也是AD的常見癥狀。文獻(xiàn)報道多達(dá)40%的AD患者存在睡眠障礙[24]。晝夜節(jié)律失常在AD患者中很常見，被認(rèn)為是導(dǎo)致睡眠問題的主要原因[25]。通過記錄患者的24 h睡眠多導(dǎo)圖(Sleep polysomnography,PSG)發(fā)現(xiàn),AD患者有睡眠微結(jié)構(gòu)改變、夜間睡眠碎片化、夜間睡眠持續(xù)時間縮短和白天頻繁午睡等睡眠障礙[26]。AD患者的晝夜節(jié)律失?？赡苁怯捎谄浯竽X區(qū)域進(jìn)行性神經(jīng)病理學(xué)變化，位置在下丘腦視交叉上核,過度磷酸化的tau蛋白聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，破壞神經(jīng)元結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致進(jìn)行性記憶障礙和認(rèn)知缺陷，以及許多負(fù)面的睡眠后果。同時，睡眠剝奪也影響磷酸化tau[27]，越來越多的證據(jù)支持睡眠障礙會增加患AD的風(fēng)險[28]。睡眠障礙可能是AD的早期表現(xiàn)，可能會通過損害睡眠相關(guān)的記憶鞏固過程而加劇認(rèn)知癥狀，因此，睡眠障礙的出現(xiàn)可預(yù)測AD癡呆的發(fā)展[29]。AD發(fā)生發(fā)展的病理學(xué)基礎(chǔ)是錯誤折疊的β-淀粉樣蛋白(Aβ)在腦血管壁、特別是毛細(xì)血管壁上的細(xì)胞外沉積，睡眠中斷會通過增加β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生從而增加AD的風(fēng)險[30]。長時間睡眠不足也會通過干擾β-淀粉樣蛋白晨間的生理性下降[31]，增加腦脊液中β-淀粉樣蛋白和tau的濃度[27]，從而增加了AD風(fēng)險。

一項包括了 24 項研究的薈萃分析[32]顯示，與對照組相比，AD患者的總睡眠時間、睡眠效率、SWS和REM睡眠百分比顯著減少，睡眠潛伏期、睡眠后覺醒時間、覺醒次數(shù)和REM潛伏期增加。SWS和REM的降低與AD患者認(rèn)知功能障礙的嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。羥丁酸鈉能一定程度地預(yù)防AD進(jìn)展，其機制可能與羥丁酸鈉可以誘導(dǎo)睡眠，改善睡眠結(jié)構(gòu)，增強慢波睡眠，提高睡眠質(zhì)量，減少睡眠中斷的發(fā)生，從而降低β-淀粉樣蛋白濃度有關(guān)。Klein等[33]進(jìn)行的一項動物實驗研究表明，用羥丁酸鈉對轉(zhuǎn)基因AD小鼠(APP/SWE)進(jìn)行治療，顯著增加了Neprilysin蛋白的表達(dá)，從而降低β-淀粉樣蛋白濃度，減少β-淀粉樣蛋白在大腦的積聚，從而阻止小鼠認(rèn)知缺陷的發(fā)展，預(yù)防AD發(fā)展。此外，也有研究表明，在AD的早期階段使用羥丁酸鈉很可能有助于預(yù)防、減少或延遲不可逆腦損傷和AD癥狀的發(fā)生發(fā)展[34]。短期羥丁酸鈉治療誘導(dǎo)的非快速眼動睡眠可能有利于鞏固患者的陳述性記憶[35]。但Lucey等[30]研究表明，睡眠中斷會通過增加β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，從而增加AD的風(fēng)險，但是與正常睡眠的對照組相比，羥丁酸鈉誘導(dǎo)睡眠的實驗組中，并沒有發(fā)現(xiàn)羥丁酸鈉會通過增加SWS的時間來減少β-淀粉樣蛋白，這可能是因為睡眠誘導(dǎo)組和對照組之間的 SWS 時間沒有顯著差異；也可能是由于該實驗排除了有睡眠障礙的參與者。羥丁酸鈉的基因組學(xué)和藥理學(xué)研究支持其對于AD早期的預(yù)防作用，以減少特定AD風(fēng)險患者(年齡、家族或遺傳)認(rèn)知缺陷的發(fā)生，增加有效預(yù)防神經(jīng)退行性病變的機會[36]。

3.2 帕金森病(Parkinson disease，PD) PD是第二常見的神經(jīng)退行性疾病。近年來，PD的非運動癥狀受到越來越多的關(guān)注。許多PD患者具有白天過度嗜睡、夜間睡眠障礙的問題。多導(dǎo)睡眠圖研究顯示，PD患者的總睡眠時間明顯縮短，睡眠效率降低，并且睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化[37]。Ondo 等[3]的研究表明，夜間羥丁酸鈉可以改善PD患者白天的過度嗜睡和疲勞的癥狀。Büchele 等[38]進(jìn)行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照的交叉2a期研究，該項研究證明了羥丁酸鈉治療PD患者睡眠障礙的有效性，其改善了患者的平均睡眠潛伏期和慢波睡眠持續(xù)時間,雖然具有較高的輕度副作用發(fā)生率，但總體上是可以耐受的，沒有患者退出研究。Liebenthal 等[39]報道了1例用羥丁酸鈉成功治療晚期PD睡眠行為障礙的病例，該患者對標(biāo)準(zhǔn)和替代藥物均無效。

Mamelak等[40]的研究表明，羥丁酸鈉可以作為PD的神經(jīng)保護(hù)劑以及細(xì)胞的能量來源，同時阻止細(xì)胞的起搏活動和鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。大腦中多巴胺能神經(jīng)元的退化在PD的發(fā)展中起關(guān)鍵作用。多巴胺能神經(jīng)元作為起搏神經(jīng)元，不斷有節(jié)奏地放電，需要大量的能量來充電和發(fā)送神經(jīng)信號，神經(jīng)元在能量耗盡時會退化。通過每晚使用羥丁酸鈉，可以顯著降低這些神經(jīng)元的能量需求并延長其壽命，從而預(yù)防PD的發(fā)展。

4 羥丁酸鈉的潛在作用研究

4.1 羥丁酸鈉的神經(jīng)保護(hù)作用 除了改善睡眠障礙，羥丁酸鈉還可以作為神經(jīng)保護(hù)劑，延緩AD、PD等神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展。GHB 具有保護(hù)人類神經(jīng)母細(xì)胞瘤 SH-SY5Y 細(xì)胞免受過氧化氫 (H2O2)誘導(dǎo)死亡的能力[41]。下調(diào) Bax/Bcl-2 比率和/或 caspase 3 活性的抗凋亡作用可能是 GHB 誘導(dǎo)的保護(hù) SH-SY5Y 細(xì)胞免受 APPwt 過表達(dá)或 H2O2誘發(fā)死亡的關(guān)鍵機制。羥丁酸鈉還可以作為大腦的能量來源和有效的抗氧化劑[42]。羥丁酸鈉代謝產(chǎn)生的琥珀酸、NADH和NADPH，具有提供能量和抗氧化的作用，可以保護(hù)神經(jīng)組織免受缺氧或過度代謝需求的損害。在治療劑量下，羥丁酸鈉可以減輕神經(jīng)炎癥，而神經(jīng)炎癥過程是包括AD在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病的關(guān)鍵組成部分。在細(xì)胞水平上，羥丁酸鈉直接刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞的GABA-B受體，可以減少促炎性細(xì)胞因子TNF-α和白細(xì)胞介素6的釋放[43]，這2種因子也是抑郁癥的炎性生物標(biāo)志物[44]。Pichini等[45]的研究提示，羥丁酸鈉會誘導(dǎo)人類輔助性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞水平的延遲降低，羥丁酸鈉可能通過這種機制降低血漿細(xì)胞因子如IFN-γ和TNF-α的釋放，從而減少促炎細(xì)胞因子發(fā)揮抗神經(jīng)炎癥作用。羥丁酸鈉的神經(jīng)保護(hù)作用能否預(yù)防術(shù)后認(rèn)知功能障礙、術(shù)后譫妄等圍手術(shù)期神經(jīng)精神并發(fā)癥，還需要進(jìn)一步研究與探索。

4.2 羥丁酸鈉抗抑郁癥作用 Bosch等[46]的隨機對照研究表明，GHB 增加了感知自己身體(如心跳、呼吸、皮膚和腸道感覺等)和情緒意識(如驚訝、滿意、高興或惱怒、不滿意等)的能力。全腦分析顯示，在GHB 增加了雙側(cè)前扣帶皮層 (Anterior cingulate cortex，ACC)和右前島葉的局部腦血流(Regional cerebral blood flow，rCBF)。而ACC和右前島葉的rCBF與放松、身體和情緒意識相關(guān)。GHB 誘導(dǎo)的身體意識增加伴隨著 ACC 中 rCBF 的增加，而 GHB誘導(dǎo)的放松伴隨著右前島葉的 rCBF升高,因此，羥丁酸鈉可以作為針對特定患者和特定適應(yīng)證的抑郁癥個性化治療的候選藥物。羥丁酸鈉的抗抑郁機制可能與GABA和GABA-B受體有關(guān)。重度抑郁癥患者的大腦中GABA含量很可能會下降,而羥丁酸鈉是GABA的前體和代謝物。臨床和臨床前證據(jù)表明，GABA-B受體在抗抑郁的病理生理學(xué)中發(fā)揮作用，而羥丁酸鈉通過與GABA-B受體復(fù)合物結(jié)合發(fā)揮其主要作用[47-48]。同時，羥丁酸鈉對與抑郁癥的強關(guān)聯(lián)的臨床癥狀(如睡眠障礙)有影響，可能成為一種情感障礙治療的新策略。

5 結(jié)論與展望

綜上所述，羥丁酸鈉可以改善睡眠障礙，有效治療睡眠類疾病，改善其他精神神經(jīng)疾病的睡眠障礙癥狀。在圍手術(shù)期，睡眠障礙是常見現(xiàn)象，超過40%的患者存在睡眠障礙問題[49]。大手術(shù)后，很多患者的睡眠結(jié)構(gòu)和睡眠質(zhì)量發(fā)生了明顯變化。通常，慢波睡眠和快速眼動睡眠的數(shù)量在手術(shù)后立即明顯減少甚至缺失[50]。在圍手術(shù)期，睡眠障礙嚴(yán)重影響了患者的術(shù)后認(rèn)知功能[51]，術(shù)后患者的睡眠促進(jìn)和晝夜節(jié)律干預(yù)可能有效地減少了某些患者術(shù)后譫妄的發(fā)生率[52]。圍手術(shù)期睡眠障礙會提高疼痛敏感性，從而導(dǎo)致睡眠障礙[53]，提高睡眠質(zhì)量的干預(yù)可能減輕患者的疼痛癥狀[54]。羥丁酸鈉可以通過增強慢波睡眠，減少夜間覺醒，從而提高睡眠質(zhì)量，改善睡眠障礙，但在圍手術(shù)期，羥丁酸鈉的使用能否增加SWS，改善睡眠障礙，從而帶來額外的臨床益處，還需要相關(guān)的臨床研究進(jìn)行探索，為圍手術(shù)期使用羥丁酸鈉提供更多證據(jù)支持。