乳腺顆粒細胞瘤2例并文獻回顧

閆景遠，陳垚，車亞，張巍*

（1陜西省人民醫(yī)院病理科，西安 710068；2商洛市中心醫(yī)院病理科，商洛 726000；3商洛市中心醫(yī)院腫瘤診治中心，商洛 726000）

顆粒細胞瘤（granular cell tumor, GCT）是一種罕見的起源于施萬細胞的軟組織良性腫瘤，發(fā)病率占所有軟組織腫瘤的0.5%。GCT的顯著特點是腫瘤細胞存在豐富的顆粒狀嗜酸性細胞質(zhì)。它可以發(fā)生在身體的各個部位，最常見的部位為頭頸部（舌背部多發(fā)）、消化道、女性生殖器等區(qū)域，乳腺部位罕見[1]。臨床醫(yī)生僅通過查體和影像學(xué)檢查很容易將乳腺顆粒細胞瘤誤診為乳腺癌，導(dǎo)致患者承擔不必要的手術(shù)治療。顆粒細胞瘤惡變率極低，其具有特征性的組織學(xué)結(jié)構(gòu)和免疫組織化學(xué)表型。通過本文報道及文獻復(fù)習(xí)，使臨床醫(yī)生能夠認識到這一發(fā)生在乳腺部位罕見的軟組織良性腫瘤，從而避免誤診誤治的可能。

材料與方法

1 臨床資料

收集陜西省人民醫(yī)院病理科診斷的2例乳腺顆粒細胞瘤的相關(guān)臨床病理資料，包括年齡、性別、癥狀、治療過程等。病理資料均由2名以上高年資病理醫(yī)師閱片復(fù)診。2例患者均為女性。病例1患者45歲，入院2天前無意中發(fā)現(xiàn)右乳結(jié)節(jié)，質(zhì)硬、活動度差、無觸痛；乳腺超聲示右側(cè)乳腺12點方向距乳頭7.5 cm處可見低回聲結(jié)節(jié)，大小約1×0.8 cm，邊界不清，呈毛刺狀，其內(nèi)回聲欠均勻，縱橫比＞1，BI-RADS分級4c級。病例2患者42歲，入院前1月余無明顯誘因發(fā)現(xiàn)左乳可觸及紅棗大小包塊，質(zhì)韌，無明顯疼痛；乳腺超聲示左乳低回聲結(jié)節(jié)，大小約1.2×1×0.8 cm，BI-RADS分級4級。

2 組織學(xué)與組織化學(xué)染色

手術(shù)乳腺腫物切除標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水、石蠟包埋，3 μm切片，常規(guī)HE染色，光鏡下觀察。免疫組織化學(xué)染色使用自動免疫組織化學(xué)儀（Roche Ventana公司），檢測指標包括廣譜細胞角蛋白CK、vimentin、S-100 、TFE3、β-catenin 、CD68 、desmin、SMA、CR、ER、PR、melan-A、HMB-45、Ki-67，相應(yīng)抗體（均為單克隆抗體）以及PAS試劑盒均購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision法，DAB顯色，以PBS代替一抗作空白對照。PAS染色步驟如下：3 μm石蠟切片脫蠟、蒸餾水沖洗5 min后，放入氧化劑中8 min，再用蒸餾水浸洗2次，切片放入Schiff染色液中，置于室溫陰暗處15 min，自來水沖洗10 min，放入蘇木素染色液中2 min，酸性分化液3 s，自來水沖洗10 min，逐級梯度酒精脫水、二甲苯透明、中性樹膠封片。

3 隨訪

通過電話隨訪患者術(shù)后生存狀態(tài)。自手術(shù)之日起，隨訪時間截至2022年6月30，隨訪時間分別為8個月、55個月，患者目前均無復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

結(jié) 果

1 大體病理學(xué)特征

病例1手術(shù)標本呈灰黃色，體積5 cm×4 cm×3 cm，皮膚面積4 cm×1.5 cm，切面見一質(zhì)硬區(qū)，體積0.6 cm×0.5 cm×0.5 cm ，與周圍組織界限不清。病例2手術(shù)標本呈灰黃色，體積3 cm×2 cm×1.5 cm，切面見一灰白色質(zhì)硬腫物，體積1.3 cm×1.2 cm×1 cm，邊界清。

2 顯微病理學(xué)特征

HE染色示腫瘤細胞大小、形態(tài)相似，均呈條索狀或?qū)嵭猿矆F狀排列，浸潤周圍脂肪組織（圖1A），間質(zhì)纖維化或玻璃樣變（圖1B），背景中局灶區(qū)域可見淋巴細胞浸潤（圖1C）。腫瘤細胞體積較一致，呈多角形（圖1D），細胞膜界限不清，胞質(zhì)富含嗜酸性顆粒，細胞核小，圓形或者卵圓形，核偏位或位于中央，核深染，核仁不明顯，無壞死，核分裂像罕見（圖1E）。

3 免疫組織化學(xué)與組織化學(xué)特征

腫瘤細胞表達S-100（圖1F）、CD68（圖1G）、TFE3（圖1H）、vimentin、β-catenin，其余免疫組織化學(xué)指標CK、desmin、SMA、CR、ER、PR、melan-A、HMB-45均陰性，Ki-67指數(shù)約3%。PAS染色陽性（圖1K）。

圖1 乳腺顆粒細胞瘤組織病理學(xué)與組織化學(xué)特點。A，腫瘤呈條索狀或?qū)嵭猿矆F狀排列，浸潤周圍脂肪組織；HE染色；比例尺，500 μm。B，腫瘤間質(zhì)纖維化或玻璃樣變；HE染色；比例尺，200 μm。C，腫瘤組織間質(zhì)局部區(qū)域伴有淋巴細胞浸潤；HE染色；比例尺，100 μm。D，腫瘤細胞大小較一致；HE染色；比例尺，100 μm。E，腫瘤細胞膜界限不清，胞質(zhì)富含嗜酸性顆粒，細胞核小，圓形或者卵圓形，核偏位或位于中央，核深染，核仁不明顯，無壞死，核分裂像罕見；HE染色；比例尺，50 μm。F，腫瘤細胞胞質(zhì)彌散表達S-100；免疫組織化學(xué)染色；比例尺，50 μm。G，腫瘤細胞胞質(zhì)彌漫表達CD68；免疫組織化學(xué)染色；比例尺，50 μm。H，腫瘤細胞胞核TFE3陽性表達；免疫組織化學(xué)染色；比例尺，50 μm。K，腫瘤細胞胞質(zhì)呈紫紅色；PAS染色；比例尺，200 μmFig 1 Histopathological and immunohistological features of the granular cell tumor.A, the tumor was arranged in a cord-like or solid nest, infiltrating the surrounding adipose tissue; HE staining; scale bar, 500 μm.B, tumor interstitial fibrosis or hyaline degeneration; HE staining; scale bar, 200 μm.C,tumor tissue interstitial local area with lymphocytic infiltration; HE staining image; scale bar, 100 μm.D, the size of tumor cells is relatively consistent;HE staining; scale bar, 100 μm.E, the tumor cell membrane is unclear, the cytoplasm is rich in eosinophilic particles, the nucleus is small, round or oval,the nucleus is biased or located in the center, the nucleus is deeply stained, the nucleolus is not obvious, there is no necrosis, and the mitotic image is rare; HE staining; scale bar, 50 μm.F, diffuse cytoplasmic expression of S-100 in tumor cells; immunohistochemical staining; scale bar,50 μm.G, diffuse cytoplasmic expression of CD68 in tumor cells; immunohistochemical staining; scale bar,50 μm.H, positive expression of TFE3 in the nucleus of tumor cells; immunohistochemical staining; scale bar,50 μm.K, the cytoplasm of tumor cells is purple-red; PAS staining; scale bar, 200 μm

4 病理學(xué)診斷

綜合巨檢、組織病理學(xué)、特殊染色以及免疫組織化學(xué)檢測結(jié)果，2例病例均診斷為（乳腺）顆粒細胞瘤。

討 論

顆粒細胞瘤（granular cell tumor, GCT）最早由Weber于1854年提出。 Abrikossoff（1926年）首先對舌上部和乳腺部位（1931年）發(fā)生的顆粒細胞瘤進行了全面描述，并推測這種腫瘤起源于肌母細胞，將其稱為顆粒細胞肌母細胞瘤[2]。以后的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞S-100強陽性，肌源性標記陰性，和雪旺細胞的超微結(jié)構(gòu)相似，來源于神經(jīng)或神經(jīng)外胚層的觀點現(xiàn)已經(jīng)被大多數(shù)學(xué)者認可[2,3]。

GCT是一種罕見的軟組織良性腫瘤，發(fā)病率占所有軟組織腫瘤的0.5%。通常單發(fā)，約 5%～10%的患者表現(xiàn)為多發(fā)性病變[1]。GCT可以發(fā)生在身體的任何部位，其中頭頸部、消化道、胸壁和手臂是最常見的部位，乳腺部位罕見。乳腺顆粒細胞瘤（granular cell tumor of the breast，GCTB）占所有GCT的 5%~10%，多發(fā)生在30~50歲的絕經(jīng)前女性，男女之比約為 1∶9，惡變率僅為2%左右。在臨床上GCTB多發(fā)生于內(nèi)上象限，有學(xué)者認為可能與鎖骨上神經(jīng)分布有關(guān)[1,3,4]。顆粒細胞瘤的影像學(xué)表現(xiàn)多種多樣。這些病變可表現(xiàn)為圓形、邊界清楚的腫塊，也可以是邊界不清或與癌難以區(qū)分的毛刺狀。本文2例患者均為絕經(jīng)前女性，臨床上乳腺癌相鑒別比較困難，與文獻報道一致[4,5]。

大體觀察顯示乳腺顆粒細胞瘤最大徑一般小于3 cm，切面通常是灰白或灰黃色，實性質(zhì)硬。大體觀察所見不具有特征性，與纖維腺瘤或乳腺癌不易鑒別[3,5]。顯微鏡觀察見瘤細胞呈片狀、巢狀排列，浸潤性生長。瘤細胞大小較一致，呈多角形，胞質(zhì)豐富，嗜酸、細顆粒狀，細胞核小，核偏位或位于中央，核深染，核仁不明顯；細胞膜界限不清，無壞死，有絲分裂活性極低。瘤細胞胞漿顆粒主要是溶酶體堆積所致，PAS反應(yīng)呈陽性。因組織病理學(xué)具有一定的特征性，在常規(guī)石蠟切片中診斷相對容易，然而在冰凍切片上瘤細胞呈巢狀排列，浸潤周圍脂肪或纖維結(jié)締組織中，很容易誤診為乳腺癌。

免疫組織化學(xué)表型方面，S-100被認為是GCT的敏感標記，但不是特異性標記；CD68是溶酶體活性標志物，文獻報道約90%病例CD68呈陽性[3]；TFE3基因位于染色體Xp11.2上，發(fā)生易位時可引起TFE3家族腫瘤，比如Xp11易位型腎細胞癌、Xp11易位型血管外周上皮樣細胞腫瘤（PEComa）及腺泡狀軟組織肉瘤[6]。既往有文獻報導(dǎo)在GCT中TFE3也可陽性，但與上述幾種TFE3家族腫瘤相比，GCT中TFE3呈陽性但FISH檢測無 Xp11.2基因重排，具體機制仍需進一步研究[6]。ER、PR陰性，表明腫瘤不依賴雌激素和孕激素，然而GCTB主要發(fā)生在絕經(jīng)前的女性。有學(xué)者認為高水平的雌激素和孕激素在腫瘤生長過程中起著重要作用，并且通過觀察到懷孕期間乳腺顆粒細胞瘤體積迅速增大得到證實[7]。此外，文獻報道顆粒細胞瘤對結(jié)蛋白、嗜鉻粒蛋白A、廣譜細胞角蛋白AE1/AE3、EMA、膠質(zhì)纖維酸性蛋白、α-平滑肌肌動蛋白、CEA、GCDFP-15、HER-2、粘蛋白和HMB-45染色均為陰性。本文2例CGT免疫組織化學(xué)表達與文獻報道相一致[3]。

腫瘤細胞胞質(zhì)嗜酸，與周圍界限不清，呈巢團狀或條索狀排列，浸潤周圍脂肪組織，在HE形態(tài)上需要與以下腫瘤相鑒別。

大汗腺腺瘤：與顆粒細胞瘤相比，大汗腺腺瘤的瘤細胞胞質(zhì)也呈嗜酸性，不同的是前者腫瘤為孤立性無痛結(jié)節(jié)，界清、可活動。腫瘤由圓形或者橢圓形腺管組成，排列緊密，且伴有囊狀擴張或者乳頭樣結(jié)構(gòu)。腺管由內(nèi)層腺上皮和外層肌上皮兩層組成。腺上皮細胞呈大汗腺細胞樣形態(tài)，胞漿嗜酸。顆粒細胞瘤呈片狀、巢狀、條索狀排列，缺乏囊狀或乳頭狀結(jié)構(gòu)。大汗腺腺瘤表達CK、AR、GCDFP-15，不表達vimentin、S-100、CD68、TFE3，顆粒細胞瘤則正好相反。

浸潤性癌伴大汗腺分化：與顆粒細胞瘤相比，腫瘤細胞胞質(zhì)都富含嗜酸性顆粒狀物，且均可侵及周圍組織。不同的是浸潤性癌，伴大汗腺分化為惡性腫瘤，瘤細胞異型大，瘤細胞呈多角形，胞界清楚，多角形或者不規(guī)則圓形或矮柱狀，胞質(zhì)豐富，胞質(zhì)紅染，具有豐富的嗜酸性顆粒狀，部分可呈空泡狀或透明狀，腺腔內(nèi)有頂漿突起。細胞核是正常大汗腺核的3倍或者更大，1~2個偏大核仁，核分裂像多少不等，可見腫瘤性壞死。而顆粒細胞瘤的瘤細胞大小較一致，核分裂像罕見。浸潤性癌，伴大汗腺分化表達CK、AR、GCDFP-15，不表達vimentin、S-100、CD68、TFE3、ER、PR；顆粒細胞瘤表達vimentin、S-100、CD68、TFE3。

嗜酸細胞癌：嗜酸細胞癌發(fā)病年齡約60歲，診斷嗜酸細胞癌要求70%以上腫瘤細胞由嗜酸細胞構(gòu)成，腫瘤呈片狀或巢團狀生長。其排列方式和細胞形態(tài)與顆粒細胞瘤具有相似性，然而前者可見乳頭狀和腺樣結(jié)構(gòu)，顆粒細胞瘤缺如。嗜酸細胞癌的腫瘤細胞具有豐富的嗜酸性細胞質(zhì)，邊界清晰，細胞核呈圓形，位于細胞中央，核仁明顯。顆粒細胞瘤的腫瘤細胞胞界不清，細胞核核小，位于中央或偏位，核仁不明顯。免疫組織化學(xué)檢測顯示嗜酸細胞癌表達EMA、ER、PR，不表達S-100、CD68、vimentin，顆粒細胞瘤EMA、ER、PR陰性，但表達S-100、CD68、vimentin。

惡性顆粒細胞瘤：顆粒細胞瘤診斷的難點在于如何界定惡性顆粒細胞瘤。腫瘤邊界不清 ，累及鄰近結(jié)構(gòu)及侵犯神經(jīng)，這些指標如放在其他腫瘤中往往提示為惡性，但在GCT中卻不適用。目前在國際上對惡性顆粒細胞瘤也缺乏統(tǒng)一的判定標準[8,9]?，F(xiàn)應(yīng)用最廣泛的是1998年 Fanburg-Smith等在Jardines研究的基礎(chǔ)上提出的評判標準：①壞死 ；②梭形；③空泡狀核及大核仁；④核分裂象(＞2個／10 HPF，20倍物鏡)；⑤高核質(zhì)比；⑥多形性。符合上述3個或3個以上的形態(tài)診斷為惡性顆粒細胞瘤，符合1個或 2個上述形態(tài)診斷為不典型性顆粒細胞瘤。那些僅顯示局灶性多形性但不符合其他標準的腫瘤被歸類為良性。王堅教授等人認為將核分裂像計數(shù)標準修改為＞5個／50 HPF更能準確地反應(yīng)腫瘤核分裂活動[10]；同時王堅教授等人在該文中提到個別病例按照上述標準，不能診斷為惡性顆粒細胞瘤，隨后卻出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。對于這些個例的診斷，他們認為需要參考腫瘤的大小、有無壞死、腫瘤位置的深淺等參數(shù)，并結(jié)合臨床生物學(xué)行為進行判斷[9]。國外學(xué)者研究分析發(fā)現(xiàn)Ki-67在良惡性診斷方面能夠提供幫助，并認為當Ki-67值大于或等于10%，即使組織學(xué)是良性或不典型顆粒細胞瘤，也應(yīng)視為惡性腫瘤[11]。

乳腺顆粒細胞瘤預(yù)后良好，現(xiàn)公認的治療方法為廣泛的局部切除，并保留較大范圍的無腫瘤切緣。2%～8%患者在廣泛切緣切除后復(fù)發(fā)。有學(xué)者認為進一步復(fù)發(fā)可能與最初的非根治性切除有關(guān)。即使復(fù)發(fā)，預(yù)后較好[3]。約10%的病例同時伴發(fā)乳腺癌，伴發(fā)乳腺癌時，預(yù)后取決于乳腺癌的生物學(xué)特征[4]。

綜上所述，乳腺顆粒細胞瘤是一種少見的乳腺腫瘤，預(yù)后良好。絕經(jīng)前女性乳腺單發(fā)無痛包塊就診，要考慮到本病的可能。術(shù)后應(yīng)長期定時隨訪，避免復(fù)發(fā)和惡變[12]。