NLRP3炎癥體與腸道疾病

張瀚月，谷保紅，高磊，蒲唯高，許鐘明，陳昊*

（1蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，2蘭州大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤外科，蘭州730000）

宿主通過模式識別受體（pattern-recognition receptors, PRRs）識別體內(nèi)的損傷相關(guān)分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）或病原體相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns, PAMPs），進(jìn)而誘導(dǎo)一系列免疫防御反應(yīng)。炎癥體是機(jī)體先天免疫防御系統(tǒng)的重要組成成分，由PRRs、適應(yīng)器蛋白與效應(yīng)器共同組成，對多種“危險(xiǎn)”產(chǎn)生免疫應(yīng)答。Nod樣受體蛋白3（Nodlike receptor protein 3, NLRP3）是一種經(jīng)典的PRR，與凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（apoptosis-associated specklike protein containing a caspase-recruitment domain,ASC）、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶原（pro-caspase）-1共同組成NLRP3炎癥體。當(dāng)受到細(xì)胞內(nèi)外的刺激時(shí)，NLRP3炎癥體被激活，pro-caspase-1活化為caspase-1，后者激活炎癥因子白介素IL-1β和IL-18，并切割Gasdermin D（GSDMD），最終引起炎癥和細(xì)胞焦亡[1]。生理情況下，NLRP3炎癥體參與維持腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，當(dāng)其被異常激活時(shí)，可引起或促進(jìn)各種腸道疾病的發(fā)生發(fā)展，如放射性腸炎、炎癥性腸病、結(jié)直腸癌等[2]。了解NLRP3炎癥體的激活機(jī)制可能為明確疾病的發(fā)生機(jī)制提供重要依據(jù)。本文就NLRP3炎癥體的激活機(jī)制及其在多種腸道疾病中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NLRP3炎癥體的激活機(jī)制

NLRP3炎癥體的激活機(jī)制十分復(fù)雜，尚未完全闡明?，F(xiàn)有研究表明，NLRP3炎癥體可通過3種不同的途徑被激活：NLRP3炎癥體的經(jīng)典激活途徑、NLRP3炎癥體的非經(jīng)典激活途徑與替代性NLRP3炎癥體激活途徑[3]。

1.1 NLRP3炎癥體的經(jīng)典激活途徑

目前普遍認(rèn)為NLRP3炎癥體激活的經(jīng)典途徑需要兩個(gè)信號，即啟動信號和激活信號[4]。

啟動信號由機(jī)體PRRs識別PAMPs與DAMPs或細(xì)胞因子受體觸發(fā)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）受體、IL-1β受體[5]。目前研究表明，啟動信號至少具有兩個(gè)功能。第一個(gè)功能是活化核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）通路，進(jìn)而誘導(dǎo) NLRP3、IL-1β 前體（pro-IL-1β）的轉(zhuǎn)錄。第二個(gè)功能是誘導(dǎo)NLRP3的翻譯后修飾，包括NLRP3不同結(jié)構(gòu)域中的泛素化/去泛素化、磷酸化/去磷酸化等，將NLRP3穩(wěn)定在一種自動抑制的非活性但有信號能力的狀態(tài)[6]。啟動NLRP3炎癥體后，三磷酸腺苷（ATP）、成孔毒素、病毒核糖核酸等誘導(dǎo)炎癥體的激活信號，促進(jìn)炎癥體組裝，響應(yīng)各種外源性或內(nèi)源性“危險(xiǎn)”信號[6]。目前認(rèn)為，NLRP3炎癥體由多種上游信號事件激活，包括K+外流、活性氧（ROS）的產(chǎn)生、線粒體功能障礙、溶酶體損傷等，它們可能串聯(lián)或者獨(dú)立發(fā)揮作用。除少數(shù)情況下，K+外流被認(rèn)為是NLRP3激活的必要步驟，K+外流能夠激活炎癥體，而細(xì)胞外高K+則抑制其激活[7]。線粒體和ROS在NLRP3炎癥體激活中的作用仍有爭議。大量研究表明，線粒體功能障礙可能是通過引起線粒體ROS的過量生成、線粒體DNA（mtDNA）的細(xì)胞質(zhì)移位、線粒體與NLRP3炎癥體共定位等事件，從而激活炎癥體[8]。明礬、二氧化硅等顆粒物質(zhì)被巨噬細(xì)胞吞噬后可破壞溶酶體膜，溶酶體內(nèi)容物漏到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，進(jìn)而引起炎癥體的激活。近來有研究表明，溶酶體酸化與組織蛋白酶家族可能是激活炎癥體的關(guān)鍵因素[9]。新的研究發(fā)現(xiàn)，代謝改變、嘌呤受體信號、壞死和ZBP1途徑等事件也參與炎癥體的激活過程[5]，但詳細(xì)機(jī)制尚不明確。

1.2 NLRP3炎癥體的非經(jīng)典激活途徑

NLRP3炎癥體非經(jīng)典途徑的激活依賴于人類的caspase-4、caspase-5和小鼠的caspase-11。由于非經(jīng)典途徑僅可被革蘭陰性細(xì)菌而非革蘭陽性細(xì)菌激活，故研究認(rèn)為革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞膜上的脂多糖（LPS）是非經(jīng)典炎癥體激活的關(guān)鍵物質(zhì)。進(jìn)一步的研究表明，LPS的保守結(jié)構(gòu)脂質(zhì)A與非經(jīng)典炎癥體激活密切相關(guān)[10]。由于caspase-11的基礎(chǔ)表達(dá)低，故其激活需要啟動信號。在巨噬細(xì)胞中，caspase-11的激活有賴于Toll樣受體4（TLR4）與TRIF共同依賴的干擾素（IFN）-α/β的生成，后者同時(shí)參與提高pro-caspase-11的表達(dá)[11]。與caspase-11不同，caspase-4在人類細(xì)胞中呈高水平表達(dá)，故其激活無需啟動步驟[10]。caspase-4/5/11切割GSDMD，釋放其N端肽段，引起細(xì)胞孔洞形成，后者促進(jìn)K+外流，進(jìn)而激活NLRP3炎癥體，導(dǎo)致炎癥因子IL-1β、IL-18 的釋放[12]。

1.3 替代性NLRP3炎癥體激活途徑

新的研究發(fā)現(xiàn)，在人和豬的單核細(xì)胞中，僅TLR4信號通路，無需第二激活因子的參與，就可激活caspase-1并誘導(dǎo)IL-1β的成熟與分泌，將其命名為替代性NLRP3炎癥體激活途徑[13]。與上述激活途徑不同，該途徑不依賴K+外流、不形成ASC斑點(diǎn)，也不引起細(xì)胞焦亡，是通過TLR4-TRIF-RIPK1-FADD-caspase-8途徑促進(jìn)NLRP3炎癥體的激活[13]。但目前caspase-8介導(dǎo)NLRP3炎癥體的激活機(jī)制仍然未知，需要更多的研究確定二者之間的聯(lián)系。

2 NLRP3炎癥體與腸道疾病

NLRP3炎癥體在腸道免疫中扮演重要角色，大量研究發(fā)現(xiàn)其異常表達(dá)可影響多種腸道疾病的發(fā)生發(fā)展與預(yù)后。近年來，隨著對NLRP3炎癥體的深入研究， NLRP3炎癥體及其下游分子已成為治療多種腸道疾病的潛在靶點(diǎn)[1]。

2.1 放射性腸病

放療是治療癌癥的重要手段之一，放射引起的腸道損傷是臨床常見的問題，具體機(jī)制尚不清楚。研究表明，NLRP3炎癥體在放射性腸病（radiation-induced enteropathy, RIE）中發(fā)揮重要作用。在接受輻射的小鼠及人小腸上皮細(xì)胞中，NLRP3、ASC、caspase-1表達(dá)上調(diào)。在敲除NLRP3基因后，RIE小鼠caspase-1、GSDMD-N蛋白表達(dá)顯著降低，體重減輕、腸粘膜損傷情況均有明顯改善[14]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，RIE小鼠血清中游離的IL-18表達(dá)上調(diào)，其拮抗劑IL-18結(jié)合蛋白（IL-18BP）表達(dá)顯著降低，且這種表達(dá)與輻射引起的死亡率相關(guān)。當(dāng)使用重組IL-18BP后，抑制IL-18/IFN-γ和IL-18/ROS炎癥通路被抑制，腸道保護(hù)劑瓜氨酸的表達(dá)增加，器官損傷減輕，小鼠生存率相應(yīng)提高[15]。上述研究提示，NLRP3炎癥體及下游IL-18因子可能成為治療RIE的潛在靶點(diǎn)。

2.2 炎癥性腸病

炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）是一種病因不明的慢性非特異性炎癥性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，是結(jié)直腸癌發(fā)病的高危因素。研究表明，NLRP3、IL-1β在IBD患者結(jié)腸粘膜中的表達(dá)增加，且其表達(dá)與疾病的活動度相關(guān)[16]。使用NLRP3抑制劑后，成熟的caspase-1、IL-1β蛋白水平降低，DSS誘導(dǎo)的小鼠體重下降、炎性細(xì)胞浸潤等結(jié)腸炎情況得以明顯改善[17]。目前，多項(xiàng)研究在IBD動物模型中研究NLRP3炎癥體的作用機(jī)制。當(dāng)給予NF-κB抑制劑后，DSS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥減輕，該作用與抑制NLRP3炎癥體激活有關(guān)。這表明NF-κB信號通路參與調(diào)節(jié)IBD中NLRP3炎癥體的激活[18]。之后的研究發(fā)現(xiàn)，TLR4/NF-κB信號通路通過作用NEK7的啟動子區(qū)域以及調(diào)節(jié)NEK7與NLRP3的相互作用，調(diào)控NLRP3炎癥體的激活，進(jìn)而影響IBD的發(fā)生發(fā)展[19]。此外， ERK、Nrf2、JAK2/STAT3等多條信號通路同樣參與調(diào)節(jié)NLRP3炎癥體，并且通過調(diào)節(jié)上述通路，可能保護(hù)動物免受IBD的影響[20,21]。我國傳統(tǒng)中藥在IBD治療中顯示出了巨大潛能。研究發(fā)現(xiàn)，中藥廣藿香活性成分廣藿香醇（PA），可通過乳鐵蛋白修飾脂質(zhì)體系統(tǒng)靶向運(yùn)輸?shù)窖装Y性結(jié)腸的巨噬細(xì)胞，并通過抑制MAPK和NF-κB通路，降低NLRP3炎癥體的形成與下游IL-1β的生成，進(jìn)而改善結(jié)腸炎癥[22]。該研究建立了一種新型靶向給藥系統(tǒng)，為IBD的治療提供了一種新策略。同時(shí)，中藥姜黃的成分姜黃素也在抑制NLRP3炎癥體的激活、治療IBD中表現(xiàn)出了良好的效果[23]。此外，研究發(fā)現(xiàn)，caspase-4/5/8/11介導(dǎo)的NLRP3炎癥體激活同樣參與IBD的發(fā)病機(jī)制[24,25]?？傊?，臨床和動物實(shí)驗(yàn)均表明，NLRP3炎癥體在IBD的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，選擇性抑制NLRP3炎癥體的成分或抑制其相關(guān)的炎性信號通路可能成為治療IBD的有效策略。

2.3 結(jié)直腸癌

目前，NLRP3炎癥體在結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）中的作用仍存在較大的爭議。研究表明，NLRP3炎癥體是CRC的負(fù)調(diào)節(jié)因子。當(dāng)缺乏NLRP3、ASC或caspase-1表達(dá)時(shí)，偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸鈉（AOM/DSS）誘導(dǎo)的小鼠表現(xiàn)出結(jié)直腸腫瘤負(fù)擔(dān)的增加[26]。大多數(shù)CRC細(xì)胞表達(dá)激活且具功能性的caspase-1/IL-18軸，有助于驅(qū)動由表達(dá)IL-18Rα的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）誘導(dǎo)的輔助性T細(xì)胞/細(xì)胞毒性T細(xì)胞（Th1/Tc1）反應(yīng)，進(jìn)而產(chǎn)生抗腫瘤免疫[27]。此外，Kupffer細(xì)胞中的NLRP3炎癥體可通過與NK細(xì)胞協(xié)同感應(yīng)致癌過程，引起FasL誘導(dǎo)的凋亡，進(jìn)而增加殺傷CRC的活性。其中，炎癥體下游的IL-18介導(dǎo)上述兩種先天免疫細(xì)胞群之間的通信[28]。此外，IL-18被發(fā)現(xiàn)具有預(yù)防結(jié)直腸腫瘤形成的作用。成熟IL-18的釋放，一方面增加IFN-γ的表達(dá)，從而刺激腫瘤抑制因子pSTAT1的磷酸化，另一方面刺激IL-22結(jié)合蛋白（IL-22BP）的表達(dá)，調(diào)節(jié)IL-22/ IL-22BP的比例，進(jìn)而限制STAT3的磷酸化，二者共同作用抑制AOM/DSS誘導(dǎo)的CRC。IL-18的成熟與釋放受到上游谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶ω1 （GSTO1-1）的調(diào)節(jié)，GSTO1-1可谷胱甘肽化NEK7，進(jìn)而刺激NLRP3炎癥體激活，引起IL-18 的生成[29]。

然而，多項(xiàng)研究觀察到，NLRP3炎癥體在CRC中具有不利影響。臨床研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3是影響CRC預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高水平的NLRP3與腫瘤的高TNM分期、血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5年甚至10年低生存率相關(guān)[30]。敲除NLRP3或caspase-1基因，可降低IL-1β的分泌，顯著抑制CRC細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。CRC細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的相互作用激活巨噬細(xì)胞中的NLRP3炎癥體，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移[31]?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)，IL-18在不同Dukes分期、腫瘤大小、組織學(xué)分級和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移下的表達(dá)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-18表達(dá)水平越低，腫瘤復(fù)發(fā)率越低，預(yù)后越好，生存時(shí)間越長[32]。激活的IL-18能夠調(diào)節(jié)CD11c+細(xì)胞中IL-22/IL-22BP軸，進(jìn)而促進(jìn)組織損傷與腫瘤發(fā)生[33]。上述研究提示IL-18有潛力成為CRC的預(yù)后標(biāo)志物。此外，在患者CRC組織中發(fā)現(xiàn)，caspase-4、caspase-5在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞呈顯著高表達(dá)，明顯區(qū)別于正常腸組織與炎癥腸組織[34]。這提示caspase-4/5介導(dǎo)的非經(jīng)典炎癥體激活通路有可能參與CRC的發(fā)病機(jī)制。

上述研究結(jié)果提示，NLRP3炎癥體在CRC的發(fā)生發(fā)展與轉(zhuǎn)移過程中很可能具有促癌與抑癌的雙重作用，其中的轉(zhuǎn)換調(diào)節(jié)機(jī)制有待更多的研究去說明。總之，靶向NLRP3炎癥體及下游IL-18因子治療CRC具有前景，但需要進(jìn)一步闡明二者在CRC中的作用，從而明確治療方案。

2.4 腸缺血再灌注損傷

腸缺血再灌注損傷（intestinal ischemia reperfusion injury, IIRI）是一種威脅生命的病理生理過程，常在阻斷血液流向腸道的情況下發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3、caspase-1、GSDMD在腸道淤血再灌注（ischemia/reperfusion, I/R）過程中表達(dá)升高，且敲除GSDMD基因可顯著恢復(fù)細(xì)胞活性。這提示，細(xì)胞焦亡是腸道I/R期間細(xì)胞死亡的主要形式之一[35]。同時(shí)，GSDMD介導(dǎo)的焦亡受到上游ROS/TXNIP/NLRP3軸的調(diào)節(jié)，該軸的激活促進(jìn)焦亡的發(fā)生[35]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自噬對I/R過程中NLRP3炎癥體的激活具有一定的調(diào)節(jié)作用。激活自噬可抑制 NLRP3炎癥體及下游IL-1β、IL-18的表達(dá)，進(jìn)而改善I/R引起的腸道炎癥[36]。值得注意的是，Homare等的研究指出，NLRP3、ASC、caspase-1/11、IL-1β的缺乏可延長小鼠腸I/R后的存活時(shí)間，但NLRP3或caspase-1/11缺乏不影響腸道炎癥[37]。這一矛盾的具體機(jī)制還有待闡明。目前，由IIRI引起的遠(yuǎn)隔器官的損傷引起了廣泛的注意，如IIRI導(dǎo)致的急性肺損傷、肝損傷、皮質(zhì)神經(jīng)元死亡等。研究發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥體參與上述遠(yuǎn)隔器官的炎性損傷過程，且以NLRP3通路為靶點(diǎn)治療IIRI引起的損傷具有較好效果[37-39]。

2.5 新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎

新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis, NEC）是新生兒最常見和最具破壞性的腸道疾病之一，發(fā)病率與死亡率居高不下。與健康組織相比，NLRP3、IL-1β在NEC小鼠的受損回腸組織中表達(dá)明顯增高。使用NLRP3抑制劑MCC950處理后，NLRP3、caspase-1、IL-1β蛋白的表達(dá)顯著降低，腸組織損傷減輕，NEC小鼠的生存率升高[40]。上述研究表明，NLRP3炎癥體的激活參與NEC的發(fā)病過程。病原微生物感染是引起NEC的重要原因，其中阪崎氏腸桿菌是一種常見的機(jī)會性病原體。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阪崎氏腸桿菌通過TLR4/MyD88/NF-κB信號通路促進(jìn)NLRP3炎癥體的激活，引起下游caspase-1表達(dá)的上調(diào)，促進(jìn)IL-1β的釋放和GSDMD介導(dǎo)的焦亡，從而引起NEC的發(fā)生[41]。給予益生菌脆弱桿菌ZY-312菌株治療后，NLRP3炎癥體激活被抑制，腸道炎癥癥狀得以改善[42]。這提示益生菌對NEC中的先天免疫和腸道菌群具有一定的調(diào)節(jié)作用，使用益生菌制劑可能成為預(yù)防NEC的新方法。綜上，NLRP3炎癥體和腸道菌群的相互作用與NEC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，但其作用機(jī)制目前尚未完全闡明。因此，有待更多的研究探尋二者的聯(lián)系，從而為NEC的預(yù)防與治療提供理論依據(jù)。

2.6 腸易激綜合征

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）是一種以炎癥和免疫反應(yīng)為特征的慢性功能性腸病，腹瀉型IBS（IBS-D）是IBS最常見的亞型。IBS患者通常存在NLRP3表達(dá)紊亂、caspase-1與IL-1β表達(dá)增多的表現(xiàn)[43]。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，抑制NLRP3的表達(dá)可減少炎癥體激活，并下調(diào)NF-κB通路，減少炎癥介質(zhì)的生成，降低IBS-D的病理體征[44]。上述研究提示，NLRP3炎癥體參與IBS的病理過程。此外，NLRP3炎癥體及下游炎癥因子IL-18還參與調(diào)節(jié)感染后IBS（PI-IBS）的內(nèi)臟敏感性，下調(diào)炎癥體及IL-18的表達(dá)可緩解內(nèi)臟高敏感狀態(tài)[43,45]。中藥結(jié)腸靈湯被發(fā)現(xiàn)可通過上述機(jī)制改善PI-IBS大鼠的內(nèi)臟敏感癥狀[46]。綜上，NLRP3炎癥體在IBS中發(fā)揮重要作用，但目前相關(guān)研究較少，有待更深入的研究闡明二者的關(guān)系。

2.7 急性胰腺炎誘導(dǎo)的腸道損傷

急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是胰腺的炎癥性疾病，以持續(xù)性上腹痛和胰酶升高為特點(diǎn)，近年來發(fā)病率不斷上升。在AP中，腸粘膜的結(jié)構(gòu)受損，引起腸屏障功能障礙、腸通透性增加，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌及內(nèi)毒素從腸道侵入血液，引起內(nèi)毒素血癥、感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，進(jìn)一步加重AP[47]。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，與空白對照組相比，重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）大鼠腸組織NLRP3、IL-1β、IL-18的mRNA及蛋白表達(dá)水平顯著升高。當(dāng)使用caspase-1抑制劑處理后，上述炎癥因子表達(dá)減少，腸組織病理學(xué)改變減輕，提示NLRP3通過caspase-1途徑參與SAP介導(dǎo)的腸道損傷[48]。之后，GSDMD介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡也被發(fā)現(xiàn)參與到該致病過程。敲除GSDMD基因，可下調(diào)IL-1β、IL-18的表達(dá)，顯著改善SAP引起的腸上皮屏障功能障礙[49]。此外，自噬可通過下調(diào)NF-κB/caspase-1/IL-1β信號通路，減輕炎癥激活，進(jìn)而改善SAP引起的腸、肺等多器官損傷[50]。腸道菌群失調(diào)與AP的發(fā)病密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，相較于WT小鼠，NLRP3基因敲除小鼠在誘導(dǎo)AP時(shí)可維持腸道屏障的完整性。這可能是因?yàn)镹LRP3基因敲除小鼠可抵抗AP誘導(dǎo)的腸道微生物失調(diào)，包括有益細(xì)菌的富集和致病細(xì)菌的減少，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。同時(shí)，NLRP3基因的敲除下調(diào)NLRP3炎癥體的激活，同樣降低了炎癥反應(yīng)，保護(hù)腸道組織[50]。綜上，NLRP3炎癥體是AP誘導(dǎo)的腸道損傷中的重要調(diào)節(jié)因子，其通過調(diào)控腸道免疫和腸道菌群等影響疾病的進(jìn)展。

2.8 藥物引起的腸道損傷

除上述疾病外，還有多種藥物可通過激活NLRP3炎癥體對腸道造成損傷?；熕幬锓蜞奏ぃ?-FU）主要用于癌癥的治療，但同時(shí)會誘導(dǎo)嚴(yán)重的腸道損害，而鼠李糖乳桿菌FLRH93通過下調(diào)NLRP3，減少炎癥因子IL-1β、TNF-α的生成，可防止由5-FU引起的腸道損傷[51]。嚴(yán)重的胃腸道損傷已成為臨床使用非甾體類藥物（NSAIDs）的一個(gè)主要問題。Otani等[52]在動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，NSAIDs通過上調(diào)NLRP3、caspase-1與IL-1β的表達(dá)引起小腸損傷，且秋水仙堿可通過抑制NLRP3炎癥體的激活預(yù)防NSAIDs引起的腸損傷。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)毒性藥物甲基苯丙胺（METH）可通過上調(diào)NF-κB的表達(dá)，促進(jìn)NLRP3炎癥體的激活，增加促炎因子的表達(dá)，進(jìn)而引起腸道炎癥，使用NLRP3抑制劑MCC950可改善上述癥狀[53]。

3 總結(jié)與展望

正常情況下，NLRP3炎癥體參與腸道粘膜免疫應(yīng)答并維持腸道穩(wěn)態(tài)。當(dāng)其被異常激活時(shí)，可通過炎癥反應(yīng)或細(xì)胞焦亡破壞腸道屏障，推動RIE、IBD、CRC等多種腸道疾病的發(fā)生發(fā)展。盡管研究證明，NLRP3炎癥體激活的經(jīng)典途徑甚至非經(jīng)典途徑參與腸道疾病的發(fā)病過程，但目前炎癥體的激活機(jī)制及其在各腸道疾病中的具體作用尚未明晰，仍需更多的研究進(jìn)行闡明。同時(shí)，對這些問題的進(jìn)一步研究也有助于理解腸道免疫與腸道穩(wěn)態(tài)。

NLRP3炎癥體為探索腸道疾病的發(fā)病機(jī)理提供了新的視角。除了NLRP3炎癥體本身，其上游的多條信號通路，下游的IL-1β、IL-18、GSDMD等分子均參與推動腸道疾病，且發(fā)揮重要作用。因此，靶向NLRP3炎癥體通路將為腸道疾病的治療和預(yù)防提供新的策略。同時(shí)，設(shè)計(jì)新型給藥系統(tǒng)可能有助于精準(zhǔn)抑制靶點(diǎn)，提高藥物療效，為治療腸道疾病提供新的路徑。