近視相關(guān)視網(wǎng)膜格子樣變性研究進(jìn)展

馮嬌嬌，宋繼科，，畢宏生

0引言

視網(wǎng)膜格子樣變性(lattice degeneration of the retina，LD)曾被稱為囊樣變性(Vogt A，1930年)、格子狀變性(Schepens CL，1952年)、特殊型脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(Michaelson IC，1956年)、硬化區(qū)(Pau H，1959年)、赤道變性(Meyer-Schwickerath G，1961年)及視網(wǎng)膜侵蝕(Foos RY，1967年)[1]等。1930年，Vogt A發(fā)表了第一份關(guān)于LD詳細(xì)而準(zhǔn)確的臨床表現(xiàn)圖[1]，并提供了迄今為止最完整的臨床表現(xiàn)早期描述。此后，Straatsma BR(1974年)[2]、Byer NE(1979年)[1]、Foos RY(1984年)[3]等也對(duì)LD進(jìn)行了進(jìn)一步的研究與描述。目前認(rèn)為，LD是一種伴有視網(wǎng)膜萎縮性病變和眼底赤道區(qū)玻璃體液化的周邊部視網(wǎng)膜玻璃體變性[4]。LD的典型組織病理學(xué)變化主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜變薄、玻璃體液化、變性區(qū)邊緣玻璃體黏連、血管呈格子狀分支白線、視網(wǎng)膜色素異常和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生。病灶多位于赤道與鋸齒緣之間，與鋸齒緣平行呈橢圓形、帶狀或圓形，長(zhǎng)度大于寬度[2]。但上述LD的組織學(xué)形態(tài)大多是在解剖學(xué)基礎(chǔ)上利用生物顯微鏡、組織病理學(xué)檢查和電子顯微鏡在尸檢眼中觀察到的，這些方式可能不能準(zhǔn)確描述活體人眼周邊玻璃體和視網(wǎng)膜之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系。2018年，Tsai等[5]應(yīng)用光譜域光學(xué)相干斷層掃描(spectral domain optical coherence tomography，SD-OCT)發(fā)現(xiàn)近視LD患者視網(wǎng)膜變薄是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，其次是玻璃體視網(wǎng)膜牽引、視網(wǎng)膜劈裂、玻璃體膜沉積物和視網(wǎng)膜裂孔伴視網(wǎng)膜下液。2019年，Chu等[6]發(fā)現(xiàn)LD表現(xiàn)為玻璃體液化腔隙和視網(wǎng)膜萎縮，有或沒(méi)有萎縮性視網(wǎng)膜裂孔，并伴有視網(wǎng)膜內(nèi)色素遷移和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)不規(guī)則。

LD的發(fā)生可能是遺傳和環(huán)境共同作用的結(jié)果[1，7-10]。研究表明，近視眼軸增長(zhǎng)是LD發(fā)生的重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一[11-15]。目前，近視已成為全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，據(jù)2019年世界衛(wèi)生組織報(bào)告全球近視人數(shù)約為21.66億[14]，而我國(guó)近視患病率呈現(xiàn)高發(fā)性、低齡化、重度化趨勢(shì)[15]，根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)報(bào)告，2020年我國(guó)兒童青少年總體近視率為52.7%。流行病學(xué)調(diào)查顯示隨著近視患病率的不斷增高，LD的患病率在近視人群中呈現(xiàn)明顯增高趨勢(shì)[12，16-17]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)LD的研究相對(duì)較少，鑒于其隨著近視的高發(fā)越來(lái)越多地出現(xiàn)在公眾面前,本文擬對(duì)LD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及其相關(guān)影響因素和防治等進(jìn)行系統(tǒng)綜述，以期為L(zhǎng)D的進(jìn)一步研究及治療提供思路。

1流行病學(xué)研究

流行病學(xué)調(diào)查顯示，LD在近視尤其是高度近視人群中患病率較高，提示LD與近視具有相關(guān)性[12，16-18]。然而由于調(diào)查人群、檢查方法和納入標(biāo)準(zhǔn)不同，各地報(bào)道的LD患病率各有不同[2，19]。一般人群中檢查發(fā)現(xiàn)LD發(fā)生率為5%～10%[1-2，20-21]。1966年，Everett[20]隨機(jī)選取了眼庫(kù)中400只成對(duì)的眼球，用顯微鏡觀察記錄周邊視網(wǎng)膜變性類型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LD的檢出率為5.75%(23/400)。1974年，Straatsma等[2]研究了800例尸檢病例，采用立體顯微鏡檢查發(fā)現(xiàn)10.7%(86/800)的病例出現(xiàn)LD。1974年，Byer[19]回顧研究1700例就診患者發(fā)現(xiàn)有8%(137/1700)的患者發(fā)現(xiàn)LD。2001年，Semes等[21]對(duì)600例就診于當(dāng)?shù)爻跫?jí)保健診所的患者進(jìn)行散瞳眼底檢查，發(fā)現(xiàn)有5.2%(31/600)患者有LD。

相對(duì)于一般人群，在近視尤其是高度近視人群中的研究發(fā)現(xiàn)LD發(fā)生率處于較高水平[16-17，22]。2005年，Lam等[16]采用雙目間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法檢查了213例18～73歲成年高度近視患者，其中LD檢出率為12.2%(26/213)。2010年，Bansal等[17]對(duì)30例54眼年齡≤10歲的高度近視兒童的病歷資料進(jìn)行回顧性分析，使用雙目間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜檢查發(fā)現(xiàn)20.4%(11/54)的患眼存在LD。2013年，霍銀平等[23]使用Goldmann三面鏡對(duì)178例近視大學(xué)生進(jìn)行散瞳周邊視網(wǎng)膜變性篩查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)8.98%(30/334)的患眼出現(xiàn)LD。2022年，Nguyen等[22]對(duì)88例12～47歲高度近視患者進(jìn)行散瞳眼底檢查發(fā)現(xiàn)16.1%(27/168)的患眼出現(xiàn)LD。LD在高度近視兒童中的高發(fā)病率提示對(duì)于此類患者應(yīng)密切關(guān)注其周邊視網(wǎng)膜改變。

既往對(duì)LD的檢查方式多采用間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法、傳統(tǒng)眼底照相，不僅檢查時(shí)間長(zhǎng)，還需散瞳，限制了大樣本的群體篩查[6]。近年來(lái)，隨著廣域眼底成像技術(shù)[24-25]的發(fā)展，快速檢查周邊視網(wǎng)膜成為可能[26]。建立多中心、大樣本、長(zhǎng)周期的隊(duì)列研究，可以進(jìn)一步明確LD與近視的關(guān)系及其自身發(fā)展的自然病程與轉(zhuǎn)歸，為今后制定臨床診療規(guī)范提供依據(jù)。

2發(fā)病機(jī)制研究

目前，LD的病理生理機(jī)制并不十分明確，可能是遺傳和環(huán)境因素共同參與的結(jié)果。玻璃體的機(jī)械性牽拉被認(rèn)為是主要致病機(jī)制，但仍有待進(jìn)一步證實(shí)。目前相關(guān)研究多停留在解剖層面，對(duì)其潛在的分子機(jī)制及玻璃體與視網(wǎng)膜之間聯(lián)系的機(jī)制研究仍較少。

2.1玻璃體機(jī)械性牽拉機(jī)制目前，玻璃體機(jī)械性牽拉被認(rèn)為是LD的主要致病機(jī)制。1976年，Tolentino等[27]提出LD主要是一種玻璃體疾病的理論，視網(wǎng)膜損傷是被局部玻璃體牽引產(chǎn)生的。2011年，Manjunath等[28]利用SD-OCT定性描述了LD在視網(wǎng)膜和玻璃體上的4種特征性改變，即局灶性視網(wǎng)膜變薄、玻璃體膜形成、前/后U型玻璃體牽拉、視網(wǎng)膜裂孔。這一發(fā)現(xiàn)在很大程度上證明了玻璃體視網(wǎng)膜牽拉的存在。2020年，Mizuno等[29]收集了2例行視網(wǎng)膜脫離手術(shù)患者的LD視網(wǎng)膜標(biāo)本進(jìn)行免疫組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，LD視網(wǎng)膜表面出現(xiàn)玻璃體-視網(wǎng)膜黏連，分析其原因可能是RPE細(xì)胞遷移、增殖和分化，遷移中的RPE細(xì)胞可能會(huì)產(chǎn)生未成熟的膠原蛋白進(jìn)入玻璃體[30]，這種膠原蛋白在沒(méi)有交聯(lián)的情況下呈線性延伸[31]，從而產(chǎn)生玻璃體與視網(wǎng)膜之間的連接。既往也有研究證實(shí)膠原蛋白在玻璃體-視網(wǎng)膜黏連中有潛在作用[32]。這種黏連可能導(dǎo)致產(chǎn)生玻璃體機(jī)械性牽拉，一旦發(fā)生玻璃體后脫離(posterior vitreous detachment，PVD)致使視網(wǎng)膜出現(xiàn)裂孔，LD最終可能進(jìn)展為視網(wǎng)膜脫離[33]。上述研究為牽拉因素指明了具體的細(xì)胞學(xué)機(jī)制，但該研究的樣本量有限，需要進(jìn)行更多的實(shí)驗(yàn)在分子生物學(xué)等方面進(jìn)一步探討這一機(jī)制的合理性。

2.2視網(wǎng)膜缺血機(jī)制視網(wǎng)膜缺血理論認(rèn)為L(zhǎng)D的一系列組織病理學(xué)變化均源于視網(wǎng)膜血供障礙[2，8]。1972年，Sato[8]根據(jù)熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)檢查結(jié)果提出LD的主要病因是視網(wǎng)膜循環(huán)障礙。1974年，Straatsma等[2]使用胰蛋白酶消化與電子顯微鏡研究也提出病因是原發(fā)于視網(wǎng)膜血管。上述研究認(rèn)為首先是視網(wǎng)膜血管結(jié)構(gòu)異常，引起供血不足，影響視網(wǎng)膜內(nèi)層，最終造成組織病理學(xué)變化。然而Tolentino等[27]根據(jù)FFA資料提出視網(wǎng)膜血管閉塞導(dǎo)致灌注不良或缺乏灌注出現(xiàn)在晚期LD，早期或輕度LD并沒(méi)有此發(fā)現(xiàn)。隨著血流量評(píng)估的現(xiàn)代診斷技術(shù)的發(fā)展，2018年，Milani等[34]應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)研究發(fā)現(xiàn)近視眼視網(wǎng)膜淺表血管密度顯著降低。2022年，Zhao等[35]利用彩色多普勒超聲和自適應(yīng)光學(xué)視網(wǎng)膜照相機(jī)分析發(fā)現(xiàn)近視眼視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈分支中存在潛在的小動(dòng)脈重塑。上述研究表明，近視患者的確存在視網(wǎng)膜血供障礙，推測(cè)近視患者發(fā)生LD與視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)血供不足有密切關(guān)系。

2.3遺傳與基因突變Murakami等[7]通過(guò)家系遺傳研究認(rèn)為L(zhǎng)D可能是多基因遺傳疾病，該研究發(fā)現(xiàn)具有LD的一級(jí)親屬患病率約為普通人群的3倍(22.9%)，根據(jù)公認(rèn)的遺傳模型推測(cè)多基因或多因素遺傳模式最有可能導(dǎo)致LD。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)發(fā)現(xiàn)，COL4A4、COL2A1基因變異可能參與LD的發(fā)生發(fā)展[36-37]。2012年，Meguro等[36]使用覆蓋整個(gè)人類基因組的23 465個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)記GWAS的方法對(duì)574例無(wú)血緣關(guān)系的LD患者與608例無(wú)血緣關(guān)系的健康對(duì)照者進(jìn)行研究，結(jié)果表明，COL4A4基因變異可能會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜變薄從而促進(jìn)LD的發(fā)展。2019年，Okazaki等[37]使用單核苷酸多態(tài)性(SNPs)GWAS的方法對(duì)634例無(wú)血緣關(guān)系的LD患者與1694例無(wú)血緣關(guān)系的健康對(duì)照者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)LD患者的玻璃體視網(wǎng)膜異?？赡苁怯捎谂crs1793954 C等位基因相關(guān)的COL2A1表達(dá)改變引起的。但相關(guān)研究仍然較少，且該研究?jī)H局限在日本人群中，隨著基因組學(xué)研究及基因芯片技術(shù)的發(fā)展，需要與其他種族進(jìn)行進(jìn)一步遺傳關(guān)聯(lián)研究，以驗(yàn)證該結(jié)論。

3影響因素

3.1屈光度與眼軸因素既往研究表明，當(dāng)?shù)刃蜱R度大于-6.00D，眼軸長(zhǎng)度大于26mm時(shí)LD的患病率明顯增高，這可能提示近視是LD的重要危險(xiǎn)因素[9，12-13，38]。2007年，霍銀平[39]在對(duì)178例334眼近視大學(xué)生進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜篩查時(shí)發(fā)現(xiàn)LD在低、中、高度近視組中的檢出率分別為5.30%(7/132)、11.45%(15/131)、11.27%(8/71)。2008年，Lai等[10]隨機(jī)選取香港某社區(qū)高度近視人群337眼研究發(fā)現(xiàn)，13.6%(46/337)出現(xiàn)LD。2018年，Chen等[9]觀察887例高度近視亞洲男性不同類型周邊視網(wǎng)膜改變的研究發(fā)現(xiàn)，其中LD在正視組中的檢出率為5.8%(9/156)，但在高度近視組檢出率為16.9%(100/593)。此外，當(dāng)眼軸達(dá)到一定長(zhǎng)度時(shí)，LD的患病率將明顯增高。Karlin等[11]于1976年回顧性研究診所患者1 437眼，發(fā)現(xiàn)當(dāng)眼軸長(zhǎng)度大于26.5mm時(shí)LD的患病率為11%(158/1437)。1980年，Ogino等[13]研究發(fā)現(xiàn)軸向長(zhǎng)度為26mm的眼睛LD患病率最高(15.1%)，軸向長(zhǎng)度為31mm的眼睛LD患病率最低(6.8%)。Celorio等[12]于1991年觀察218例高度近視患者發(fā)現(xiàn)，LD最常發(fā)生在眼軸長(zhǎng)度為26.00～26.90mm(-6.00～-8.70D)的近視患者中，而在更長(zhǎng)眼軸患者中其患病率和眼軸長(zhǎng)度卻呈反比。這一發(fā)現(xiàn)與Ogino等[13]研究結(jié)果非常一致。Chen等[9]分析發(fā)現(xiàn)眼軸長(zhǎng)度每增加1mm，發(fā)生LD的風(fēng)險(xiǎn)增加28%。上述研究結(jié)果多是在周邊視網(wǎng)膜相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，未來(lái)可設(shè)計(jì)一項(xiàng)以LD為獨(dú)立疾病的流行病學(xué)研究以進(jìn)一步明確LD患病率與近視程度的相關(guān)性。

3.2種族因素LD在普通人群中很常見(jiàn)，據(jù)報(bào)道，高加索人和亞洲人患病率為6%～10.7%[1-2]，非洲人患病率為1.8%。不同種族人群中，LD的患病率有所差異，非洲人中LD患病率較低的原因可能是由于近視患病率較低[40]，故認(rèn)為種族不同并不是導(dǎo)致LD發(fā)生率有差異的原因之一。

3.3性別與年齡因素以往研究表明，LD的發(fā)生率并沒(méi)有明顯的性別差異[2]。霍銀平[39]于2007年研究了178例334眼大學(xué)生的周邊視網(wǎng)膜，其中女性受試者LD檢出率為10.11%，男性受試者為7.53%。然而，LD在不同年齡階段的發(fā)生率卻有明顯差異[1-2]。1991年，Celorio等[12]研究納入10～72歲高度近視患者436眼，20歲或以下的患者中20.5%(16/78)發(fā)生LD；以21～40歲青壯年最多見(jiàn)，LD發(fā)病率為31.9%(51/160)；41～60歲患者中20.8%(27/130)發(fā)生LD；60歲以上者最少，LD發(fā)病率為16.2%(11/68)。0～10歲兒童中LD發(fā)病率較低，提示年齡與LD的發(fā)生之間可能存在時(shí)間關(guān)系。Chen等[9]推測(cè)，由于眼軸長(zhǎng)度隨著年齡的增長(zhǎng)而持續(xù)增長(zhǎng)，外周改變可能會(huì)變得更加普遍，因此LD在青壯年中多見(jiàn)。老年人中檢出率較低的原因可能是由于晶狀體混濁和周邊色素眼底改變使得更難檢測(cè)到LD。

3.4后鞏膜葡萄腫因素研究表明，后鞏膜葡萄腫的存在與否可能是影響LD發(fā)生率的重要因素之一[41]。1998年，Yura[41]對(duì)542例高度近視患者進(jìn)行A超和眼底檢查發(fā)現(xiàn)，不同眼軸長(zhǎng)度的患者中，無(wú)后鞏膜葡萄腫(全眼伸長(zhǎng))的患者比有后鞏膜葡萄腫(僅后極部伸長(zhǎng))的患者LD發(fā)生率更高，推測(cè)高度近視眼軸向拉長(zhǎng)的類型影響LD的發(fā)生率。Ogino等[13]認(rèn)為高度近視有兩種類型的眼睛，即主要引起周邊視網(wǎng)膜變性的眼睛和主要導(dǎo)致后極部變性和伸長(zhǎng)的眼睛，如果在相同的眼軸長(zhǎng)度下比較兩種類型眼球周圍的力學(xué)效應(yīng)，無(wú)后鞏膜葡萄腫的眼睛周邊可能比有后鞏膜葡萄腫的眼睛周邊伸展更大。上述研究表明，赤道擴(kuò)張或整體擴(kuò)張導(dǎo)致周邊視網(wǎng)膜生物力學(xué)作用減弱，可能與LD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。因此，對(duì)于高度近視患者是否需要前瞻性地觀察其眼軸伸長(zhǎng)的類型值得進(jìn)一步探討。此外，高度近視眼的兩種軸向拉長(zhǎng)類型可能解釋了高度近視眼LD患病率并不隨眼軸的增加而增加的事實(shí)，也可能解釋了高度近視眼LD患病率之間的差異。

3.5其他影響因素2016年，Gupta等[42]對(duì)60眼原發(fā)性先天性青光眼(PCG)患者進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜變性篩查，發(fā)現(xiàn)LD患病率為12%(7/60)。因此對(duì)于PCG患者，尤其是眼軸長(zhǎng)度大于26mm的患者，建議進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜常規(guī)篩查。2018年，Oztas等[43]對(duì)60例中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(CSCR)患者和60例年齡和性別匹配的健康對(duì)照者進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜檢查，發(fā)現(xiàn)CSCR患者患LD的風(fēng)險(xiǎn)是健康對(duì)照者的4.5倍，因此，建議定期對(duì)CSCR患者進(jìn)行周邊視網(wǎng)膜評(píng)估。此外，LD還見(jiàn)于多種遺傳性結(jié)締組織疾病，如Stickler綜合征[44]、Marfan綜合征[45]和Wagner綜合征[42]等。

4防治方法

2019年，美國(guó)眼科學(xué)會(huì)發(fā)布的《玻璃體后脫離、視網(wǎng)膜裂孔和格子樣變性眼科臨床實(shí)踐指南》指出視網(wǎng)膜光凝術(shù)是治療LD的首選方法[4-5]。指南指出，一般情況下，無(wú)癥狀的LD即使有裂孔通常不需要治療；當(dāng)PVD導(dǎo)致馬蹄形裂孔時(shí)需要治療；但對(duì)側(cè)眼有視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)、萎縮性裂孔或LD的患眼，治療時(shí)機(jī)還未達(dá)成共識(shí)。指南推薦的隨訪方案指出，無(wú)癥狀、無(wú)/有孔的LD患者，每年隨訪1次；對(duì)側(cè)眼有RD、有萎縮孔、LD或無(wú)癥狀的馬蹄形撕裂的LD患者，每6～12mo隨訪1次。但對(duì)于其他情況的LD是否需要預(yù)防性治療、治療后是否會(huì)出現(xiàn)視網(wǎng)膜增殖及是否會(huì)復(fù)發(fā)等一系列問(wèn)題，現(xiàn)在仍不甚明確[46]。截止目前，尚無(wú)關(guān)于LD預(yù)防和治療的前瞻性隨機(jī)研究，也沒(méi)有研究根據(jù)家族史、屈光狀態(tài)、PVD存在與否或?qū)?cè)眼視網(wǎng)膜脫離病史來(lái)區(qū)分病例的研究。因此，LD是否應(yīng)該采取相應(yīng)的預(yù)防性治療措施以及遠(yuǎn)期臨床價(jià)值，尚待進(jìn)一步探討。

5總結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著廣域眼底成像技術(shù)的發(fā)展，快速檢查周邊視網(wǎng)膜成為可能。通常LD患者視力相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，可以定期使用超廣角掃描激光檢眼鏡(ultra-wide field scanning laser ophthalmoscope, UWF-SLO)[47-48]聯(lián)合掃頻源光學(xué)相干斷層成像(swept-source optical coherence tomography，SS-OCT)[49]檢查觀察其變化，長(zhǎng)期隨訪監(jiān)測(cè)病情。此外，UWF-SLO不僅可以使視網(wǎng)膜輪廓可視化，還有助于觀察玻璃體-視網(wǎng)膜界面[50-51]。既往的流行病學(xué)研究幾乎均采用間接檢眼鏡加鞏膜壓陷法檢查周邊視網(wǎng)膜，也可以利用快速的UWF-SLO開(kāi)展以LD作為獨(dú)立疾病的流行病學(xué)研究，以進(jìn)一步明確LD與近視眼軸增長(zhǎng)的相關(guān)關(guān)系。基于超廣角眼底成像技術(shù)及人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)的發(fā)展，有望通過(guò)AI影像識(shí)別技術(shù)進(jìn)行LD篩查，并將其納入近視的常規(guī)檢查項(xiàng)目。LD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前并未見(jiàn)到LD相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ偷膱?bào)道，未來(lái)需要建立相應(yīng)的動(dòng)物模型對(duì)其發(fā)病機(jī)制、自然病程及治療進(jìn)行進(jìn)一步研究，為L(zhǎng)D的預(yù)防和治療提供新思路。