1 例抗磷脂抗體綜合征合并播散性鼻疽諾卡菌病的資料分析

丁 嘯，姜秀峰（通信作者）

（無(wú)錫市第五人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇 無(wú)錫 214000）

諾卡菌的發(fā)病率較低，免疫抑制人群易感[1]。可出現(xiàn)皮膚、肺部、顱腦等單個(gè)部位感染，也可以表現(xiàn)為累及多個(gè)器官和系統(tǒng)的播散性感染，當(dāng)病變累及中樞系統(tǒng)時(shí)，病情通常較為嚴(yán)重，若不能及時(shí)給予規(guī)范治療則病死率高。目前隨著艾滋病，化療，長(zhǎng)期服用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的人群增多，諾卡菌病的發(fā)病率逐漸增高，且由于早期癥狀不典型，容易誤診，需要引起臨床醫(yī)生的重視?，F(xiàn)將我院收治的抗磷脂抗體綜合征合并播散性鼻疽諾卡菌病例分析報(bào)告如下。

1.病例資料

患者，男，38 歲，因“咳嗽、發(fā)熱、頭痛半年”，于2021 年4 月18 日入住我科?；颊?020 年7 月出現(xiàn)右下肢靜脈栓塞及肺栓塞，在外院診斷為“抗磷脂抗體綜合征”，長(zhǎng)期服用華法林、甲潑尼龍及嗎替麥考酚酯治療。11 月患者出現(xiàn)間斷咳嗽，咳黃痰，痰中有血絲，并逐漸出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0 ℃，在外院消炎治療后好轉(zhuǎn)，停藥后癥狀仍反復(fù)，12 月11 日到我院風(fēng)濕科就診，查CT 示左肺下葉近縱隔旁軟組織影，大小約4.7 cm×4.3 cm，邊緣不清，平掃CT 值約35 HU，增強(qiáng)掃描均勻強(qiáng)化，動(dòng)脈期CT 值約85 HU，靜脈期CT 值約96 HU，考慮肺癌可能，擬行CT 引導(dǎo)下肺穿刺，住院期間出現(xiàn)頭暈、頭痛、四肢乏力，查頭顱CT 示顱內(nèi)多發(fā)低密度灶，行腰椎穿刺檢查，腦脊液常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)10.0×106/L，葡萄糖3.9 mmol/L，墨汁染色陰性?？紤]感染性疾病可能大，且患者癥狀逐漸加重，遂于2021 年1 月2 日轉(zhuǎn)移到ICU 治療，到ICU 后出現(xiàn)昏迷，大小便失禁。當(dāng)時(shí)查體：神志不清，右側(cè)瞳孔對(duì)光反射遲鈍，兩肺呼吸音清，未聞及啰音，頸抵抗陽(yáng)性。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.38×109/L，中性粒細(xì)胞比例87.9%，血紅蛋白123 g/L，血小板48×109/L，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.27×109/L，超敏CRP 142.17 mg/L，血沉38 mm/L。行肺泡灌洗液二代基因測(cè)序檢測(cè)到鼻疽諾卡菌，序列數(shù)123，診斷為播散性鼻疽諾卡菌病。予甘露醇降顱壓，地塞米松抗炎，亞胺培南西司他丁、利奈唑胺、TMP-SMZ、阿米卡星抗感染等治療，住院期間出現(xiàn)癲癇1 次，更換亞胺培南西司他丁為美羅培南，并予丙戊酸鈉治療。住院期間出現(xiàn)腰椎壓縮性骨折，長(zhǎng)期臥床。治療后患者呼吸道及中樞癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，復(fù)查CT 及MRI示顱內(nèi)及肺內(nèi)病灶較前吸收，4 月18 日轉(zhuǎn)來(lái)我科進(jìn)一步治療。入科后查體：神志清，兩肺呼吸音清，未聞及啰音，生理反射正常，病理反射未引出。查血常規(guī)：白細(xì)胞3.57×109/L，中性粒細(xì)胞比例65%，血常規(guī)114 g/L，血小板105×109/L，淋巴細(xì)胞絕對(duì)值0.46×109/L，超敏CRP 142.17 mg/L，血沉38 mm/L。予美羅培南2.0 q8 h，利奈唑胺0.6 q12 h，TMP-SMZ 2 粒（800 mg SMZ 成分）qid，阿米卡星0.4 q12 h 抗諾卡菌，甘露醇降顱壓，華法林抗凝、甲潑尼龍3 mg qd 治療抗磷脂抗體綜合征，4 月23 日使用地舒單抗1 次改善骨質(zhì)疏松。5 月7 日復(fù)查頭顱MRI 示顱內(nèi)病灶較前好轉(zhuǎn)，停用阿米卡星。6 月1 日再次復(fù)查頭顱MRI 示顱內(nèi)病灶較前好轉(zhuǎn)（見圖1），停用利奈唑胺。繼續(xù)美羅培南聯(lián)合TMP-SMZ 治療，患者偶有咳嗽，咳痰，神志清，無(wú)頭暈頭痛，腰椎骨折恢復(fù)中，可裝置腰托后下床行走。查CD4 計(jì)數(shù)102 個(gè)/μL，細(xì)胞免疫功能仍低下，預(yù)計(jì)抗感染療程至少1 年以上。

圖1 患者肺部及顱內(nèi)病變治療后影像學(xué)變化

2.討論

諾卡菌屬于放線菌門，放線菌綱，棒狀桿菌目，諾卡菌科，諾卡菌屬，為專性需氧菌，廣泛存在于自然界。目前已經(jīng)鑒定出接近100 多種，與人類致病相關(guān)常見的有巴西諾卡菌、新星諾卡菌復(fù)合體、星形諾卡菌復(fù)合體、鼻疽諾卡菌、蓋爾森基興諾卡菌、膿腫諾卡菌等[1]。其中巴西諾卡菌常導(dǎo)致皮膚感染。其他諾卡菌種主要導(dǎo)致肺部感染和播散性感染。多數(shù)肺或播散性諾卡菌病存在免疫缺陷，尤其是細(xì)胞免疫缺陷，目前接受免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、腫瘤化療，艾滋病患者人群日益增多，諾卡菌感染成為日益顯著的健康問題。

諾卡菌肺部感染途徑為吸入菌體或菌絲片段。起病常呈亞急性或者慢性，可表現(xiàn)出咳嗽、咳痰、咯血、發(fā)熱和其他全身癥狀。影像表現(xiàn)有結(jié)節(jié)、團(tuán)塊、實(shí)變等，可伴有空洞形成，可出現(xiàn)胸腔積液。累及中樞時(shí)癥狀包括頭痛，局灶神經(jīng)體征，意識(shí)障礙等[2]。

本例患者最初因下肢靜脈血栓及肺栓塞就診，診斷為抗磷脂抗體綜合征，在抗凝治療同時(shí)使用了糖皮質(zhì)激素及嗎替麥考酚酯，治療期間出現(xiàn)了咳嗽咳痰和發(fā)熱癥狀，CT 表現(xiàn)為肺部團(tuán)塊影，初診時(shí)考慮肺癌可能，后出現(xiàn)中樞癥狀后行頭顱影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)低密度灶，結(jié)合腦脊液檢查結(jié)果提示感染性疾病可能大，此時(shí)才得以調(diào)整診斷方向，經(jīng)1 月余時(shí)間方確診為諾卡菌病。提示臨床醫(yī)生仍需要加強(qiáng)對(duì)諾卡菌的警惕，在長(zhǎng)期服用激素、免疫抑制劑的人群，肺部出現(xiàn)結(jié)節(jié)，團(tuán)塊等陰影時(shí)，均需與諾卡菌病鑒別，在可疑肺部諾卡菌感染時(shí)，應(yīng)常規(guī)行頭顱影像學(xué)檢查排除顱內(nèi)感染。

從呼吸道分泌物、膿腫針吸物和活檢標(biāo)本中培養(yǎng)到諾卡菌是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，其生長(zhǎng)需要2 ～14 d。目前高通量二代基因測(cè)序在診斷速度，敏感性以及菌種鑒定方面有顯著優(yōu)勢(shì)[3]，該患者即通過(guò)二代基因測(cè)序診斷為鼻疽諾卡菌感染?；|(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間光譜法可提供精確的菌種鑒定[4]，但國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚極為有限。對(duì)于諾卡菌病的病原學(xué)診斷，菌種鑒定有重要意義，每個(gè)菌種對(duì)不同藥物敏感程度不同，精確的菌種鑒定可以預(yù)測(cè)抗生素的敏感性。且不同的菌種，毒力有差異。本文報(bào)道的鼻疽諾卡菌，具有相對(duì)較強(qiáng)的毒力，在1 個(gè)經(jīng)微生物學(xué)證實(shí)的顱內(nèi)諾卡菌感染報(bào)道中，7 例死亡患者中，有6 例是鼻疽諾卡菌感染[5]。

諾卡菌病的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案，應(yīng)基于所感染的菌種，患者的免疫狀態(tài)，病變的部位，范圍及嚴(yán)重程度而制定，在有條件的情況下盡量行藥物敏感試驗(yàn)指導(dǎo)治療。TMP-SMZ 是治療諾卡菌病最重要的藥物，其他常用藥物有阿米卡星、亞胺培南或美羅培南、三代頭孢等[6]。對(duì)于免疫正?；颊叩母腥究梢钥紤]TMP-SMZ 基礎(chǔ)上的上述2 ～3 種藥物聯(lián)合治療。對(duì)于免疫抑制患者播散性諾卡菌感染（包括顱內(nèi)感染），除TMP-SMZ 外，還需使用阿米卡星、亞胺培南或美羅培南、三代頭孢中的2 種組成三聯(lián)方案。在病情嚴(yán)重危及生命，以及對(duì)藥物治療響應(yīng)差時(shí)，可采取四聯(lián)方案治療[7]。本例患者初始治療時(shí)已處于昏迷狀態(tài)，影像學(xué)示顱內(nèi)病灶廣泛，屬于重癥感染，隨時(shí)有生命危險(xiǎn)，故經(jīng)驗(yàn)性治療采取了亞胺培南西司他丁、利奈唑胺、TMP-SMZ、阿米卡星四聯(lián)方案。鼻疽諾卡菌對(duì)三代頭孢通常是耐藥的，故本患者不宜使用[8]。需要注意的是鼻疽諾卡菌相對(duì)其他菌種毒性較高，顱內(nèi)感染時(shí)常更易出現(xiàn)不良預(yù)后，故對(duì)其應(yīng)強(qiáng)力聯(lián)合治療[9]。相比亞胺培南西司他丁，美羅培南癲癇發(fā)病率更低[10]，該患者在治療期間出現(xiàn)癲癇后，更換亞胺培南西司他丁為美羅培南，后未再出現(xiàn)癲癇發(fā)作。利奈唑胺長(zhǎng)期使用容易出現(xiàn)血液毒性等不良反應(yīng)[11]。本患者在使用利奈唑胺5 個(gè)月后出現(xiàn)白細(xì)胞減低，胃腸道反應(yīng)，停用利奈唑胺，繼續(xù)美羅培南聯(lián)合TMP-SMZ 治療，之后白細(xì)胞減低，胃腸道反應(yīng)好轉(zhuǎn)。本例患者為鼻疽諾卡菌感染，該菌種毒力強(qiáng)，治療相對(duì)困難，本患者治療6 個(gè)月后復(fù)查時(shí)顱內(nèi)膿腫仍未完全吸收，故該患者多藥聯(lián)合時(shí)間長(zhǎng)，且靜脈用藥時(shí)間久，目前復(fù)查肺部及顱內(nèi)病灶逐漸好轉(zhuǎn)，下一步可逐漸更換為口服方案。

對(duì)于累及中樞的諾卡菌感染，無(wú)論有無(wú)免疫抑制，療程至少1 年以上。免疫抑制患者的肺或其他部位播散性感染療程也需1 年以上，免疫正?；颊叻位虿ド⑿愿腥警煶? ～12 個(gè)月[12]。治療過(guò)程中需關(guān)注其他合并癥的發(fā)生，本患者因長(zhǎng)期使用激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，出現(xiàn)了腰椎壓縮性骨折，在補(bǔ)充鈣劑和使用地舒單抗治療后有所好轉(zhuǎn)。因需長(zhǎng)期使用廣譜抗生素，需注意腸道菌群紊亂，藥物毒性，胃腸道反應(yīng)的發(fā)生。

諾卡菌病的預(yù)后與患者免疫狀態(tài)，感染部位，治療情況有關(guān)。存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染預(yù)后較其他部位感染差。免疫抑制患者較免疫健全患者預(yù)后差[13]。

對(duì)于移植后服用免疫抑制劑、以及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者通常不推薦進(jìn)行初級(jí)預(yù)防治療，因?yàn)橹Z卡菌感染的發(fā)病率較低。這些人群中，有的會(huì)使用TMP-SMZ 2 ～3 次/周預(yù)防耶氏肺孢子菌肺炎，但這個(gè)用藥方案并不能阻止諾卡菌感染[14]。對(duì)于已經(jīng)感染了諾卡菌病的患者，若治療結(jié)束后，免疫抑制仍不能解除，可以考慮1 次/d，2 粒/次（800 mg SMZ 成分）方案行2 級(jí)預(yù)防，然而，并沒有足夠循證學(xué)證據(jù)支持這一方法。所以對(duì)這些人群，早期識(shí)別診斷治療諾卡菌病。仍然是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

綜上所述，總結(jié)本文報(bào)道的病例的特點(diǎn)，希望幾點(diǎn)引起同行的注意，對(duì)服用激素或免疫抑制劑等患者發(fā)現(xiàn)新發(fā)肺部陰影，常規(guī)需排除諾卡菌感染可能，對(duì)懷疑諾卡菌感染時(shí)，常規(guī)行頭顱影像學(xué)檢查。對(duì)于確診患者，早期聯(lián)合治療，根據(jù)不同菌種選擇藥物方案，盡可能行藥敏試驗(yàn)，用藥過(guò)程中，注意藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，注意其他合并癥的預(yù)防和治療，以期達(dá)到較好的臨床轉(zhuǎn)歸。