地龍的化學成分及藥理作用研究進展

王艷麗，寧宇，丁瑩

（黑龍江護理高等?？茖W校，黑龍江 哈爾濱 150000）

地龍又被稱為蚯蚓、曲嬗、地龍子，是鉅蚓科動物參環(huán)毛蚓的干燥全體，具有鎮(zhèn)驚通絡、止咳平喘、清熱利尿的功效，主治腦栓塞、高血壓、哮喘及燒燙傷、潰瘍等疾病，臨床表現(xiàn)為頭暈目眩、發(fā)熱、關節(jié)疼痛、四肢僵硬、肺熱咳嗽、肢體浮腫和尿少等。地龍最早記錄于《神農(nóng)本草經(jīng)》，《本草綱目》一書中也記錄了40多種地龍治療疾病的方藥?！吨兴幋筠o典》中關于使用地龍治療相關病癥的配方約30 種。中藥地龍主要分為廣地龍和滬地龍，前者主產(chǎn)地為廣東、海南與廣西等，后者主產(chǎn)地為上海、浙江與江蘇等。隨著研究的深入，地龍的臨床應用日漸廣泛，其藥用價值逐漸受到醫(yī)學研究人員的重視，現(xiàn)將其化學成分和藥理作用綜述如下。

1 化學成分

1.1 蛋白質(zhì)及多肽

蛋白質(zhì)和多肽主要是由鈣調(diào)素結(jié)合蛋白、脂類蛋白等組成。其中干體地龍的蛋白質(zhì)含量約占60%，比稻谷中的蛋白質(zhì)含量多出6 倍，高出大豆2 倍［1］。董洪霜等［2］以新鮮廣地龍作為研究對象，采用SDS－PAGE法對廣地龍進行總蛋白分離，并進行膠內(nèi)酶切，利用納升高效液相色譜－四極桿－線性離子阱－靜電場軌道阱高分辨質(zhì)譜技術探討廣地龍體內(nèi)的蛋白質(zhì)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，廣地龍中主要含有珠蛋白、甘油醛－3－磷酸脫氫酶、纖溶活性蛋白等大約386 種蛋白質(zhì)，大多數(shù)蛋白質(zhì)都與細胞的結(jié)構(gòu)、能量供給有關，如纖溶活性蛋白、胍乙基磷酸絲氨酸蛋白酶可能與抗凝血或溶栓活性有一定的聯(lián)系。段曉杰等［3］研究發(fā)現(xiàn)，地龍?zhí)崛∫涸?0 ℃左右時，蛋白質(zhì)的含量達到最高，當溶液pH 值為7 時，活性較好，測得蛋白質(zhì)的含量也最高。

1.2 氨基酸

地龍中氨基酸的種類復雜多樣，包含機體所需要的8 種必需氨基酸，如谷氨酸、賴氨酸、色氨酸、異亮氨酸、亮氨酸等，谷氨酸和亮氨酸在人體氨基酸含量中占據(jù)最高，其次是天冬氨酸、賴氨酸、丙氨酸等［4］。大量研究表明亮氨酸能夠通過血腦屏障，達到調(diào)理代謝紊亂和改善大腦缺氧情況的效果［5］。黃文芳等［6］研究發(fā)現(xiàn)，采用多種干燥技術處理地龍氨基酸，提取物之間具有明顯的差異，而HPLC 指紋圖譜分析法則有區(qū)分差異的能力。

1.3 酶類

地龍中含有較豐富的蚓激酶、纖溶酶、膽堿酯酶、過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、堿性磷酸酶、β－D 葡萄糖苷酸酶、卟啉合成酶及酯酶等［7］。MIHARA 等［8］發(fā)現(xiàn)，蚓激酶是纖溶活性的粗提物，具有抗凝血、抗血栓的雙重活性作用。徐興等［9］則發(fā)現(xiàn)，pH值、K+、Ca2+、Fe2+等均可影響蚓激酶的活性，Ca2+濃度越高，酶活力越低，乙醇則會抑制蚓激酶的活力。陸耀盈等［10］選用纖維蛋白原平板法研究地龍中蚓激酶的生物活性，以纖維蛋白原為底物，瓊脂糖、凝血酶與纖維蛋白原按一定比例制作成纖維蛋白原平板，結(jié)果顯示蚓激酶的標準曲線線性關系良好，說明纖維蛋白平板法可以應用于廣地龍藥材中蚓激酶的含量測定。

1.4 核苷酸

地龍中含有人體代謝所必需的核苷酸類成分，如腺嘌呤、次黃嘌呤、鳥嘌呤、黃嘌呤及尿嘧啶等，其中次黃嘌呤在降壓、平喘方面起到了重要的作用［11］。季倩等［12］發(fā)現(xiàn)廣地龍中的次黃嘌呤含量明顯高于滬地龍，但是滬地龍中的黃嘌呤、尿嘧啶和尿苷含量均高于廣地龍。大量研究表明黃嘌呤和肌苷在地龍中含量較高，為地龍標準化質(zhì)量控制提供了有力的依據(jù)［13］。李鐘等［14］發(fā)現(xiàn)使用不同炮制方法可以使廣地龍中次黃嘌呤和肌苷的含量發(fā)生變化，另外原藥材的形狀能影響肌苷含量，廣地龍的形狀越粗大，肌苷含量則會越高，反之則含量越低。

1.5 脂類

脂類成分中主要包括飽和脂肪酸、不飽和脂肪酸和甾醇類三大類，如硬脂酸、亞油酸、花生酸、琥珀酸、油酸、花生三烯酸、磷脂、棕櫚酸及膽固醇等。脂肪酸在高血脂中可以起到防護作用，同時也是治療心血管疾病的重要有效成分之一［15］。肖寄平等［16］采取皂化法提取地龍中的脂肪酸，發(fā)現(xiàn)皂化法可以有效提取地龍中的肉豆蔻酸、棕櫚酸、棕櫚烯酸和次亞油酸。

1.6 微量元素

地龍中還含有一定數(shù)量的微量元素，主要有硒、銅、鉀、鈣、鎂、鎘、鉬及鋅等，這些微量元素對人體的健康具有一定的保障作用。李曉東［17］利用AAS（原子吸收法）以及AFS（原子熒光光譜法）檢驗地龍內(nèi)各元素含量，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地之間的地龍微量元素含量也有所不同。廣地龍內(nèi)的含量基本一致，而滬地龍內(nèi)的微量元素的含量就具有明顯的差異，尤其鉻元素的含量占比最大。

2 藥理作用

2.1 增強免疫調(diào)節(jié)

地龍能夠增強人體的免疫功能，縮短患者的炎癥時間，加快傷口的愈合程度，從而改善機體內(nèi)部吞噬細胞的活化性［18］。地龍還可以通過減輕有害物質(zhì)抑制巨噬細胞的活性，提高吞噬細胞的功能，加強機體抵抗疾病的能力。傅煒昕等［19］通過抽提、離心、超濾及色譜等方法提取免疫活性地龍肽，發(fā)現(xiàn)地龍肽可以提高巨噬細胞的吞噬功能，增強機體的免疫保護作用。郭建等［20］研究地龍活性蛋白對免疫造血功能的影響及其抗腫瘤作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)地龍中的某些活性蛋白能夠增強吞噬細胞的吞噬功能，加快淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，從而對細胞的骨髓造血和免疫功能具有良好的作用。

2.2 抗凝血、抗血栓

地龍中存在多種的蚓激酶、纖溶酶以及蚓膠質(zhì)酶等。地龍纖溶酶由糖蛋白組成，類屬于絲氨酸蛋白酶；蚓激酶是一種含酶的復合物，具有較強的抗凝血、溶栓的功能，是效果非常好的溶栓藥物［21］。地龍的水提液能夠顯著延長機體內(nèi)的血小板血栓和纖維蛋白血栓的形成時間，并且減少血栓的長度和干重［22］。梁超等［23］研究發(fā)現(xiàn)，注射地龍凍干粉針對大鼠具有溶解血栓的作用，并且還可以有效地抑制內(nèi)源性凝血的途徑。

2.3 抗腫瘤

地龍既可以提高機體的免疫功能，又可對腫瘤細胞發(fā)揮抑制的效果，尤其是對食管癌、肝癌、鼻咽癌以及胃癌等具有很強的抗腫瘤作用。地龍發(fā)揮抗腫瘤的主要機制有以下幾個方面：①機體的免疫功能加強，使其吞噬細胞的吞噬活性得以提高；②地龍中的某些活性成分能夠使腫瘤細胞快速溶解、凋亡；③地龍中的超氧化物歧化酶具有阻礙過氧化反應，使癌細胞的數(shù)量減少，生長繁殖的能力降低；④地龍中含有纖溶酶，可以改善患者的高血凝狀態(tài)，從而降低腫瘤轉(zhuǎn)移所帶來的危險［24］。劉松江等［25］觀察地龍?zhí)崛∫簩π∈蠼Y(jié)腸癌移植瘤生長及血管新生的抑制作用，發(fā)現(xiàn)地龍?zhí)崛∫嚎梢杂行У亟档湍[瘤組織中血紅蛋白的含量水平以及內(nèi)皮標志物CD31 和CD105 的mRNA 水平，對小鼠結(jié)腸癌移植瘤的生長及血管新生有著顯著抑制作用。

2.4 降血壓

地龍中的地龍多肽和類血小板活化因子具有良好的降壓作用，雖然治療效果緩慢，但作用力持久，得到許多患者的認可。其降壓的作用機制是在人體脊髓的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中造成中樞神經(jīng)興奮，加快血管擴張，血壓得以下降［26］。張?zhí)m娥等［27］利用凝膠過濾層析技術提取地龍中具有抑制ACE 的蛋白活性成分，即地龍降壓蛋白肽，通過降低AngⅡ，抑制ACE 活性，達到降低血壓的目的。趙信科等［28］探討地龍降壓膠囊對自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血壓機制的影響，發(fā)現(xiàn)地龍降壓膠囊具有顯著的降壓作用。

2.5 平喘

地龍還具有定喘、止咳的功效，尤其是對肺熱哮喘治療效果顯著。其作用機制是地龍中的有效成分可以使支氣管擴張，消除或減輕支氣管痙攣，從而達到治療咳嗽的作用［29］。大量研究表明，地龍中的琥珀酸和次黃嘌呤能夠發(fā)揮平喘的功效，達到治療疾病的目的［30］。馬韞楠等［31］發(fā)現(xiàn)，地龍?zhí)崛∥飳夤芷交∈湛s具有一定的舒張作用?？梢?，地龍的平喘作用具有多成分、多靶點、多途徑的特點。

2.6 調(diào)節(jié)腎臟功能

地龍可以通過阻礙腎小球系膜細胞的增殖和腎小球局部血栓的形成達到治療腎病的目的，且含有地龍成分的血清對機體腎小球系膜細胞正常增殖的抑制作用要優(yōu)于直接使用地龍的有效成分。戈娜等［32］采用不同劑量的地龍水煎液作用于糖尿病腎病大鼠，發(fā)現(xiàn)高劑量組能夠更加有效地降低糖尿病腎病的蛋白水平，減小腎小球硬化和腎小管的破損，以此來保護腎臟，其機制與減少細胞外基質(zhì)Ⅳ型膠原的沉積有關。

3 小結(jié)

地龍作為我國傳統(tǒng)的中藥，來源豐富，具有價格低廉、療效顯著、無毒副作用的特點，其臨床應用廣泛。隨著深入的研究，發(fā)現(xiàn)地龍中化學成分含量最多的是蛋白質(zhì)及多肽類，其次是脂類、酶類、氨基酸等其他成分，這些活性成分能夠發(fā)揮止咳平喘、清熱解毒，抗炎癥反應、抗血栓、溶血栓和抗腫瘤的作用。目前，雖然對地龍的化學成分、作用機制都有了一定的了解，但是仍然存在一些問題，如：①關于地龍的藥理作用機制的研究比較粗淺，未能從深層次進行挖掘；②地龍的種類復雜多樣，很難鑒別市場上的虛假產(chǎn)品，嚴重影響了患者用藥的安全性。③由于生存環(huán)境的變化，野生地龍的數(shù)量變得越來越少，人工養(yǎng)殖地龍的技術還不夠成熟，影響了地龍的供應源。