溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方對糖尿病腎病患者NO、eNOS及腎動脈血流動力學(xué)的影響

張慧杰，丁戊坤，趙大鵬，欒仲秋?，畢述鵬，宋立群

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常見，也是最嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，已成為終末期腎衰竭（end?stage renal failure，ESRF）的首要原因［1］。如何早期、有效地防治DKD 成為國內(nèi)外學(xué)者熱切關(guān)注的問題。目前臨床以降糖、降脂、抗凝、抗血小板、擴張血管及降纖等藥物治療為主，但只能暫時緩解缺血癥狀，不能阻止腎小球硬化病變進展，缺乏有效預(yù)防和抑制糖尿病腎病腎小球硬化進展的針對性手段，總體臨床療效不理想［2?4］。因此，改善腎血流、保護內(nèi)皮細胞功能在DKD防治方面具有積極意義。

糖尿病屬“消渴”范疇，糖尿病腎臟疾病則與“消渴”中的“腎消”有關(guān)，中醫(yī)病名為“消渴病腎病”，其發(fā)病是肺、脾、胃及腎臟陰虧，進而導(dǎo)致肺燥、胃熱和腎虛癥狀，其中腎陰不足是決定因素。依據(jù)《素問·湯液醪醴論》中“平治于權(quán)衡，去菀陳莝，微動四極，溫衣，繆刺其處，以復(fù)其形，開鬼門，潔凈府”的理論，運用中醫(yī)針灸療法可調(diào)暢氣機，疏通諸脈。背俞穴可以“通經(jīng)絡(luò)，調(diào)氣血”，針灸可改善DKD 患者癥狀、減輕和延緩病情發(fā)展以及改善預(yù)后［5?6］。

《傷寒論》首次提出溫針之名，但具體操作方法卻未加描述。明代高武《針灸聚英》及楊繼洲《針灸大成》中對溫針灸的操作進行了具體描述，“其法，針穴上，以香白芷作圓餅，套針上，以艾灸之，多以取效?！碑?dāng)時主要用于風(fēng)、寒、濕痹證的治療。近代對溫針灸的操作主要采用針刺與艾灸相結(jié)合的方式，在針刺后的留針過程中將艾炷裹于針柄上點燃，艾炷燃燒的熱量通過針體透傳入穴位，達到溫經(jīng)通脈、行氣活血的作用。適用于元陽虧虛、陽氣不足、寒濕凝滯、氣血瘀滯及經(jīng)絡(luò)壅滯之證。近現(xiàn)代醫(yī)家對溫針灸的運用范圍逐漸擴大，除針對關(guān)節(jié)炎、痹痛、肌膚不仁等病癥進行治療外［7?10］，溫針灸在內(nèi)科疾病中也逐漸體現(xiàn)其獨特的治療優(yōu)勢［11?12］。

近年來，針灸、電針、針?biāo)幝?lián)合等在DKD 的治療中逐漸被運用，以期尋求一種可以延緩DKD 患者病情進展的治療方案［13?14］。從目前研究來看，針?biāo)幝?lián)合在DKD 患者治療中逐漸凸顯出優(yōu)勢，較之傳統(tǒng)的治療方法，針?biāo)幝?lián)合治療在改善患者臨床癥狀、減輕腎組織損傷中取得了較好的療效［15?17］。本研究觀察溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方對DKD 脾腎陽虛證患者NO、eNOS 及腎動脈臟血流動力學(xué)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年6月間黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎病一科病房收治的DKD患者84例。根據(jù)就診先后順序進行編碼，按照等比例分配的原則，依據(jù)隨機數(shù)字表隨機將患者分為對照組、中藥治療組和針?biāo)幝?lián)合組，每組各28例。各組患者性別、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂和腎功能等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見表1。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會審核并通過。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2014年美國糖尿病協(xié)會（ADA）與美國腎臟病基金會（NKF）關(guān)于由糖尿病引起慢性腎臟病的診斷共識，根據(jù)Mogensen分期［18］判定。①明確診斷為糖尿病病史5年以上；②6個月內(nèi)連續(xù)檢查腎小球尿蛋白排泄率超過20～200 μg/min，或中等量蛋白尿>0.5 g/24 h，或呈腎病綜合征表現(xiàn)；③腎活檢病理診斷符合糖尿病腎病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2011 年中華中醫(yī)藥學(xué)會糖尿病分會發(fā)布的《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》［19］，證型選取脾腎陽虛。癥見尿濁、神疲乏力、腰膝酸軟、下肢水腫、面色蒼白、夜尿增多或五更瀉，舌體胖大有齒痕、脈沉遲無力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上糖尿病腎病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，DKD 分期在Ⅲ～Ⅳ期；中醫(yī)辨證屬脾腎陽虛證；②腎小球濾過率（GFR）>90 mL/（min·1.73 m2），尿白蛋白（UAER）>200 μg/min 或300 mg/d；③年齡18～70 周歲，性別不限；④已進行糖尿病基礎(chǔ)治療，規(guī)律服降糖藥或皮下注射胰島素治療2 周，空腹血糖≤6.8 mmol/L，餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L，HbAlc ≤7.5%；⑤無嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾??；⑥依從性良好，無藥物過敏及暈針等反應(yīng)；⑦患者入組前簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、腦、肝、肺等其他臟器嚴(yán)重疾病者；②患有精神類疾病，不能配合治療者；③同時參加其他臨床試驗者；④對藥物治療過敏及暈針者；⑤腎功能有損害者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

①誤診者；②未規(guī)律用藥者；③無任何檢測記錄者；④使用其他禁用藥物，以致治療效果無法評價者；⑤自行退出者；⑥失訪者；⑦依從性差，導(dǎo)致無法判定療效者。

1.6 治療方法

3 組患者均給予常規(guī)治療：合理飲食計劃，包括低鹽、低蛋白、低膽固醇和低脂肪飲食；制定科學(xué)規(guī)律的運動；戒煙；遵循個體化原則控制血糖；控制血壓，血壓控制目標(biāo)為140/90 mm Hg；控制血脂。3組患者均治療4周。

1.6.1 對照組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服腎炎溫陽膠囊治療。腎炎溫陽膠囊（主要成分：人參、黃芪、附子、黨參、茯苓、肉桂、木香、香加皮、大黃、葶藶子和白術(shù)，每粒0.48 g，山東好當(dāng)家海森藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z10980147）口服，每次3粒，每日3次。

1.6.2 中藥治療組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用滋腎降糖方治療。組方：黃芪30 g，炒白術(shù)20 g，茯苓30 g，酒蒸大黃10 g，積雪草20 g，腎茶20 g，連翹20 g，蒲公英30 g，葛根20 g，菟絲子20 g，墨旱蓮20 g，女貞子10 g，芡實15 g，金櫻子15 g 和紅曲10 g。中藥飲片由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥局提供，水煎煮，每日1 劑，150 mL/次，每日2次，早晚飯后0.5 h溫服。

1.6.3 針?biāo)幝?lián)合組

在中藥治療組的基礎(chǔ)上采用溫針灸背俞穴治療。選穴：脾俞、三焦俞、腎俞及膀胱俞。針具選擇安迪牌針灸針，規(guī)格為0.3 mm × 40 mm。采用75%酒精棉球?qū)︶槾萄ㄎ恢車つw進行無菌消毒，針灸針快速直刺入穴位13～25 mm（0.5～1 寸），捻轉(zhuǎn)施平補平瀉手法，待患者感覺明顯得氣后，取2 cm 艾炷插入針柄上并點燃，以患者自覺溫度適宜為度，每針刺穴位上灸3 壯，留針時長30 min，每日1 次。

1.7 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.7.1 尿液分析、血清生化指標(biāo)檢測

于治療前后留取患者24 h 尿液，觀察3 組治療前后24 h 尿蛋白定量（24 h Upro）；取患者治療前后晨起空腹靜脈血4 mL，應(yīng)用全自動生化進行儀（成都斯馬特科技有限公司，SA－7600 型）檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清胱抑素C（Cys－C）、β2－微球蛋白（β2－MG）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平。

1.7.2 腎臟血流動力學(xué)指標(biāo)檢測

于治療前后采用腎臟彩色多普勒超聲儀（山東博科科學(xué)儀器有限公司，魯ICP備17040084號－11）檢測3 組患者平靜狀態(tài)下左腎腎主動脈（MRA）、腎段動脈（SRA）、葉間動脈（IRA）的血流收縮期峰值流速（Vsmax）、舒張期血流速度（Vdmin）及阻力指數(shù)（RI）。

1.7.3 血清內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）水平檢測

于治療前后取3 組患者晨起空腹靜脈血5 mL，1 500 r/min 離心10 min，取上層血清于?80 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清中eNOS、NO 含量，操作方法嚴(yán)格按照說明書執(zhí)行。

1.7.4 中醫(yī)癥狀總積分

觀察兩組患者治療前后尿濁、神疲乏力、腰膝酸軟、下肢水腫、面色蒼白、夜尿增多或五更瀉，舌體胖大、齒痕，脈沉遲無力等癥狀的變化情況，根據(jù)癥狀有無分為無、輕、中、重，分別計0、1、2、3分。

1.8 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：主要癥狀、體征基本消失，中醫(yī)癥狀總積分減少率≥90%；顯效：主要癥狀、體征及兼癥明顯好轉(zhuǎn)，70% ≤中醫(yī)癥狀總積分減少率<90%；有效：主要癥狀、體征及兼癥好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀總積分減少率<70%；無效：主要癥狀、體征及兼癥無好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀總積分減少率<30%。

中醫(yī)癥狀總積分減少率（%）=（治療前中醫(yī)癥狀總積分－治療后中醫(yī)癥狀總積分）/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，各組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，自身前后比較采用配對樣本t檢驗，兩組間數(shù)據(jù)之間比較采用LSD 法。計數(shù)資料以［例（%）］表示，數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)檢驗法。P<0.05 代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后24 h Upro及生化指標(biāo)

治療后，3 組患者24 h Upro 均較治療前顯著降低（P<0.05），針?biāo)幝?lián)合組指標(biāo)改善情況優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；3 組患者HbA1c、Cys－C、β2－MG、TC、TG 較 治 療 前 均 降 低（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組HbAlc、TC、TG 水平降低程度優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。結(jié)果見表2 和表3。

表2 3組患者治療前后24 h Upro含量比較（，g/24 h）

表2 3組患者治療前后24 h Upro含量比較（，g/24 h）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

表3 3組患者治療前后生化指標(biāo)水平比較（）

表3 3組患者治療前后生化指標(biāo)水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05；與中藥治療組比較，#P<0.05。

2.2 3組患者治療前后腎動脈血流動力學(xué)指標(biāo)

治療后，3組患者左腎MRA、SRA、IRA動脈Vsmax、Vdmin值均顯著升高，RI顯著降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組上述指標(biāo)改善狀況優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。結(jié)果見表4。

表4 3組患者治療前后左腎血流動力學(xué)比較（，cm/s）

表4 3組患者治療前后左腎血流動力學(xué)比較（，cm/s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05；與中藥治療組比較，#P<0.05。

2.3 3組患者治療前后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）指標(biāo)

治療后，3組患者eNOS、NO 水平均升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組上述指標(biāo)水平改善情況優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。結(jié)果見表5。

表5 3組患者治療前后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）水平比較（，umol/L）

表5 3組患者治療前后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）水平比較（，umol/L）

注：與本組治療前比較，*P <0.05；與對照組治療后比較，△P <0.05；與中藥治療組治療后比較，#P<0.05。

2.4 3組患者治療后臨床療效

治療后，針?biāo)幝?lián)合組有效率85.71%，中藥治療組有效率82.14%，對照組有效率71.43%，針?biāo)幝?lián)合組和中藥組對照組顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)果見表6。

表6 3組患者臨床療效比較（例）

2.5 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分

治療后，3組患者的中醫(yī)癥狀總積分均降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組和中藥治療組的中醫(yī)癥狀總積分低于對照組（P<0.05）。結(jié)果見表7。

表7 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較（，分）

表7 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病率逐年升高，已超過慢性腎小球腎炎成為我國終末期腎病的主要病因，發(fā)病機制十分復(fù)雜，目前研究顯示其與人體內(nèi)三大營養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂、血流動力學(xué)異常、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激產(chǎn)物堆積以及遺傳因素等相關(guān)［20］。糖代謝紊亂可使血糖升高，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)、RAS系統(tǒng)及多元醇通路，產(chǎn)生大量的糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE），導(dǎo)致腎臟血流動力學(xué)異常和血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血管炎癥及加重腎間質(zhì)系膜細胞增殖，從而發(fā)展為DKD。除血糖升高導(dǎo)致的腎臟損傷外，近年來有研究證實，脂質(zhì)代謝紊亂也是進一步導(dǎo)致DKD 發(fā)病的關(guān)鍵因素，脂類沉積于腎小球基底膜會導(dǎo)致基底膜增厚，細胞外間質(zhì)增多，加重腎小球硬化，血糖升高可加重血脂代謝紊亂，而高脂血癥又可引起血糖居高不下難以控制，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腎小球濾過率降低進而發(fā)展至終末期腎?。‥SRD）。本研究結(jié)果顯示，滋腎降糖方可明顯降低DKD 患者HbA1c、TG 和TC 水平（P<0.05），說明該方可改善DKD 患者體內(nèi)糖脂的代謝，具有降低血脂、血糖的作用，對減輕糖代謝紊亂和脂代謝紊亂誘發(fā)的腎功能減退以及防治嚴(yán)重腎損害的發(fā)生具有重要的意義。

DKD 早期，血糖升高誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，使組織AGE 增加，誘發(fā)腎小球細胞內(nèi)eNOS 蛋白合成增加，eNOS蛋白表達增加使血液中NO釋放增加，從而擴張腎小球動脈，增加腎小球濾過率［21?22］。但隨著病情進展，腎小球血管硬化導(dǎo)致腎臟血流量降低，而持續(xù)的高血糖狀態(tài)導(dǎo)致O2?和ONOO?生成增加，這些物質(zhì)可競爭性地抑制eNOS 活性，導(dǎo)致血液中NO 水平降低，使擴血管作用減弱，進一步加重腎組織缺血、缺氧狀態(tài)［23?24］。此外，近年來有研究發(fā)現(xiàn)，血脂升高也可抑制血液中NO 的釋放［25］，加重腎臟的損傷。因此，提高eNOS 蛋白表達、提高血液中NO 含量以及提高NO/ONOO?的比例，對DKD的防治有著重要的意義。

本研究對DKD 患者進行了4 周的臨床觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方不僅可以改善DKD 患者畏寒、肢冷、腰膝酸軟、夜尿增多或五更瀉等臨床癥狀，更能進一步降低患者血糖、血脂水平，擴張腎動脈，改善腎血流，提高腎動脈血流量，降低腎臟缺血、缺氧狀態(tài)，提高腎小球濾過率，延緩DKD進展速度。

滋腎降糖方是宋立群教授根據(jù)多年治療糖尿病腎病患者的臨床經(jīng)驗總結(jié)出來的自擬方，以黃芪為君藥，補益脾腎之虛；麩炒白術(shù)、茯苓為臣，健脾祛濕；佐酒大黃、積雪草、腎茶、連翹、蒲公英、葛根，活血解毒、通腹泄?jié)?；菟絲子、墨旱蓮、女貞子、芡實、金櫻子取其益腎填精、收斂固澀之效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅曲可明顯降低血脂，助運化，防滋膩。針灸選穴以脾俞、三焦俞、腎俞及膀胱俞為主穴，基于三焦氣化理論，脾俞、腎俞、膀胱俞為脾、腎、膀胱的背俞穴，消渴病之下消多因腎陽虧虛、虛不固攝所致，同時也與脾失輸化有關(guān)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，針刺脾腎、腎俞、膀胱俞穴可刺激交感神經(jīng)，調(diào)節(jié)其傳出活動，通過脊神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的突觸后膜上腎上腺素能受體的作用，產(chǎn)生調(diào)節(jié)外周血管舒縮及血流的作用，改善胰島功能和腎臟血管舒縮功能，在控制血糖和血脂的波動、減輕腎臟損傷以及延緩DKD進展方面具有重要作用。

溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方作為一種治療方法，可明顯改善DKD 患者血糖、血脂、腎功能和尿常規(guī)等生化指標(biāo)水平，改善腎臟血流動力學(xué)情況，降低DKD 早期腎臟血流動力學(xué)高濾過、高灌注狀態(tài)，提高生存狀態(tài)，改善患者預(yù)后，值得在臨床應(yīng)用中進一步推廣。