同時性多原發(fā)結(jié)腸直腸癌治療與預(yù)后分析（附39例報告）

殷劍光， 宗雅萍， 沈曉卉， 趙敬坤， 陸愛國

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院古北分院普外科，上海 201199）

我國目前每年惡性腫瘤發(fā)病約392.9萬例，死亡約233.8萬例，已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件。其中，結(jié)腸直腸癌年發(fā)病數(shù)為38.8萬例，發(fā)病率28.20/10萬，居惡性腫瘤第3位[1]。

多原發(fā)結(jié)腸直腸癌（multiple primary colorectal carcinoma，MPCC）是指結(jié)腸直腸發(fā)生≥2個互不相連的原發(fā)癌灶。同時或間隔6個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)的為同時性多原發(fā)結(jié)腸直腸癌（synchronous colorectal carcinoma，SCRC）；間隔6個月以上發(fā)現(xiàn)的為異時性多原發(fā)結(jié)腸直腸癌 （metachronous colorectal carcinoma，MCRC）[2-3]。

SCRC臨床少見，容易漏診，對于SCRC的發(fā)病特點、病理特征、治療及預(yù)后等需不斷總結(jié)分析。本研究通過對上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科收治的39例SCRC病人進(jìn)行回顧性分析，研究SCRC的臨床特點和病理特征，并分析預(yù)后。

資料與方法

一、診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前對SCRC的診斷，主要基于Warren和Moertel所提出的原則[4-5]，參考國內(nèi)蔡成機(jī)[6]的觀點，筆者將SCRC的診斷標(biāo)準(zhǔn)總結(jié)如下：①腫瘤經(jīng)病理檢查均證實為癌；②經(jīng)病理檢查排除其他癌腫的擴(kuò)散；③所有結(jié)腸直腸癌腫同時或間隔6個月以內(nèi)發(fā)現(xiàn)；④如位于同一腸段,必須是不同的病理類型或間隔正常黏膜；⑤排除以下，家族性腺瘤性息肉?。╢amilial adenomatous polyposis,FAP）、潰瘍性結(jié)腸炎癌變、既往結(jié)腸直腸癌手術(shù)史、結(jié)腸直腸癌同時伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

二、資料收集與方法

通過計算機(jī)病案管理系統(tǒng)以及病理科數(shù)據(jù)庫收集瑞金醫(yī)院外科自2012年12月至2018年6月收治并手術(shù)且病歷資料完整的1 375例結(jié)腸直腸癌病人，結(jié)合術(shù)前電子腸鏡報告、CT檢查、手術(shù)記錄、術(shù)后病理結(jié)果等資料進(jìn)行篩選。發(fā)現(xiàn)3例具有明確FAP家族史，4例同時有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，1例既往有乙狀結(jié)腸癌手術(shù)史，均被排除。未發(fā)現(xiàn)有潰瘍性結(jié)腸炎癌變病人。最終篩選出符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的SCRC病例39例，占該數(shù)據(jù)集之中結(jié)腸直腸癌手術(shù)病人的2.84%，其中6例有消化道惡性腫瘤家族史，占SCRC病人的15.38%。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗，多組比較采用方差分析。計數(shù)資料以例數(shù)百分比描述，行χ2檢驗或Fisher精確概率檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、發(fā)病情況

39例SCRC病人中，男27例，女12例，男∶女2.25∶1，平均年齡（59.46±1.80）（30～86）歲。 同期單發(fā)結(jié)腸直腸癌病人，男∶女為 1.52∶1，平均年齡（70.36±2.44）（24～84）歲。 SCRC 病人與單發(fā)結(jié)腸直腸癌病人性別比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，χ2=1.344）。SCRC病人比同期單發(fā)結(jié)腸直腸癌病人更年輕（P＜0.001，t=27.674）（見表 1）。 病人主訴多為便血及腹痛，其中便血者 21例，占 53.84%（21/39）；腹痛者13例，占33.33%（13/39）；排便習(xí)慣改變者12例，占30.77%（12/39），與單發(fā)結(jié)腸直腸癌病人主訴類似。

二、術(shù)前診斷

所有病人術(shù)前常規(guī)行腸鏡及全腹部增強(qiáng)CT檢查。39例SCRC病人中，術(shù)前電子腸鏡發(fā)現(xiàn)全部病灶且活檢病理確診者占45.95%（17/37），術(shù)前CT診斷率21.21%（7/33），腸鏡結(jié)合CT術(shù)前診斷率達(dá)69.23%（27/39），提示SCRC診斷主要靠內(nèi)鏡檢查來明確，全腹部增強(qiáng)CT檢查為重要輔助手段，兩者結(jié)合，明顯提高同時性多原發(fā)癌灶檢出率。3例術(shù)前腸鏡發(fā)現(xiàn)可疑病灶，多為直徑＞1 cm的息肉，術(shù)中腸鏡復(fù)查并定位后一并切除，術(shù)后病理確診。4例通過術(shù)中腹腔鏡探查發(fā)現(xiàn)病灶。3例術(shù)前未能診斷，系術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果偶然發(fā)現(xiàn)，漏診率為7.69%。2例因腫瘤導(dǎo)致腸腔狹窄，腸鏡無法通過行全結(jié)腸檢查，術(shù)前行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)全部病灶。結(jié)腸直腸癌病人術(shù)前常規(guī)檢查癌胚抗原（carcinoembryonic antigen,CEA）、CA19-9、CA125、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein,AFP）等腫瘤標(biāo)志物。SCRC病人 CEA 陽性率 33.33（13/39）（CEA＞5 μg/L 為陽性），CA19-9 陽性率 17.95%（7/39）（CA19-9＞35 kU/L 為陽性）。39例病人血清AFP和CA125檢測均在正常范圍。同期單發(fā)結(jié)腸直腸癌病人CEA陽性率35.62%，CA19-9陽性率為16.19%。CEA陽性率與CA19-9陽性率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表 1）。

表1 SCRC與單發(fā)結(jié)腸直腸癌一般情況和病理資料比較[±s/n（%）]

表1 SCRC與單發(fā)結(jié)腸直腸癌一般情況和病理資料比較[±s/n（%）]

a）：年齡為獨(dú)立樣本t檢驗，其余為χ2檢驗。

項目 單發(fā)結(jié)腸直腸癌 SCRC t/χ2值 P值病例總數(shù) 1 328 39病灶數(shù)量 1 328 83性別1.344 0.246男800（60.24） 27（69.2）女528（39.76） 12（30.8）年齡（歲）a） 70.36±2.44 59.46±1.80 27.674 ＜0.001 CEA 陽性 473（35.62） 13（33.33） 0.077 0.782 CA19-9陽性 215（16.19） 7（17.95） 0.093 0.761合并腺瘤 348（26.20） 28（71.79） 39.797 ＜0.001腺瘤癌變 98（28.16） 15（53.57） 7.960 0.005

三、病灶分布及合并腺瘤情況

39例SCRC病人共計83處腫瘤病灶。其中雙病灶 35例，占 89.74%（35/39），3處病灶 3例，占 7.69%（3/39），4 處病灶 1 例，占 2.56%（1/39）。 進(jìn)一步分析腫瘤位置，83處病灶中直腸31處 （37.35%，31/83），乙狀結(jié)腸 19處 （22.89%，19/83）， 升結(jié)腸 10處（12.05%，10/83），橫結(jié)腸 9 處（10.84%，9/83），降結(jié)腸8 處（9.64%，8/83）,盲腸 6處（7.23%，6/83）。 提示多原發(fā)結(jié)腸直腸癌最多見于直腸及乙狀結(jié)腸，占60.24%，盲升結(jié)腸次之，占19.28%，降結(jié)腸最少，占9.64%。

根據(jù)術(shù)前腸鏡及術(shù)后病理報告，SCRC合并有腺瘤樣息肉28例（71.79%，28/39），其中腺瘤癌變15例（53.57%，15/28）。同期單發(fā)結(jié)腸直腸癌病人合并腺瘤者占26.20%（348/1 328），腺瘤癌變者占28.16%（98/348），兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（見表 1）。

四、手術(shù)方式及預(yù)后

所有病人均于瑞金醫(yī)院外科行腹腔鏡手術(shù)治療。39例病人中，20例多發(fā)病灶位于同一腸段或相鄰位置，行標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡結(jié)腸直腸癌根治術(shù)。其中腹腔鏡直腸癌根治術(shù)9例（包括L-Dixon術(shù)5例和LMiles術(shù)4例），腹腔鏡乙狀結(jié)腸癌根治術(shù)5例，腹腔鏡左半結(jié)腸癌根治術(shù)3例，腹腔鏡右半結(jié)腸癌根治術(shù)3例。3例多發(fā)病灶位于鄰近腸段，有一定距離，無法行標(biāo)準(zhǔn)腸癌根治術(shù)，遂行腹腔鏡擴(kuò)大結(jié)腸直腸癌根治術(shù)，其中2例腹腔鏡擴(kuò)大右半結(jié)腸癌根治術(shù)，1例腹腔鏡擴(kuò)大左半結(jié)腸癌根治術(shù)。16例多發(fā)病灶位于間隔腸段，相距較遠(yuǎn)，需進(jìn)一步擴(kuò)大手術(shù)范圍。其中10例行腸癌分段根治切除術(shù)，包括6例L-Dixon+L-右半結(jié)腸癌根治術(shù)，2例L-Dixon+L-左半結(jié)腸癌根治術(shù)，1例L-右半結(jié)腸癌根治術(shù)+LMiles術(shù)，1例L-橫結(jié)腸癌根治術(shù)+L-Miles術(shù)。余6例行結(jié)腸直腸全切除或次全切除術(shù)。其中2例行全結(jié)腸直腸切除+末端回腸造瘺，2例保留直腸乙狀結(jié)腸，1例保留回盲部，1例保留直腸而行小腸直腸端側(cè)吻合術(shù)。結(jié)果顯示，不同手術(shù)方式的手術(shù)時間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F=4.583，P=0.008），結(jié)腸直腸癌分段根治切除手術(shù)時間最長。分段根治切除術(shù)中出血最多，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （F=2.460，P=0.079）。不同手術(shù)方式病人住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（F=1.161，P=0.338），結(jié)腸直腸全切除或次全切除手術(shù)清掃淋巴結(jié)數(shù)目最多（F=5.423，P=0.04）。術(shù)后隨訪結(jié)果表明，半年后，采用全切除或次全切除的病人每日排便次數(shù)最多（4～5次），且以水樣稀便為主，一定程度上影響術(shù)后生活質(zhì)量。與此同時，分段根治手術(shù)組每日排便3次以內(nèi)，對病人影響較小（見表 2）。

表2 不同手術(shù)方式術(shù)中及術(shù)后情況比較（±s）

表2 不同手術(shù)方式術(shù)中及術(shù)后情況比較（±s）

項目 標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)（n=20）擴(kuò)大根治術(shù)（n=3） 分段根治切除術(shù)（n=10）全切除或次全切除術(shù)（n=6） F值 P值手術(shù)時間（min） 144.75±46.97 150.00±50.00 211.00±61.14 200.00±47.85 4.583 0.008術(shù)中出血量（mL） 75.00±25.65 133.33±57.74 310.00±43.76 191.67±97.04 2.460 0.079住院時間（d） 21.20±13.53 11.33±5.03 16.20±5.45 15.50±7.40 1.161 0.338術(shù)后排便次數(shù)（次/d） 1.95±0.74 3.00±0.50 2.85±1.08 4.17±0.75 11.654 ＜0.001平均淋巴結(jié)清掃數(shù)目（n） 17.40±7.56 19.67±12.86 27.90±8.83 28.00±2.90 5.423 0.004

術(shù)后隨訪，23例多發(fā)病灶位于同一腸段，行腹腔鏡標(biāo)準(zhǔn)結(jié)腸直腸癌根治手術(shù)組，3年總生存率（overall survival,OS）100.00%，5年 OS 83.33%。16例多發(fā)病灶位于間隔腸段，行分段根治切除和結(jié)腸直腸全切除或次全切除的SCRC病人，3年OS為60.00%，5年OS為44.44%。

進(jìn)一步統(tǒng)計SCRC病人3年和5年生存率與其自身腫瘤T分期情況（根據(jù)腫瘤病灶T分期嚴(yán)重者）和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。分析提示，淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移不影響病人術(shù)后生存，病人T分期越晚，生存率越低，但組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表 3、4）。

表3 淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移與生存關(guān)系的比較（Fisher確切概率法）（%）

表4 不同T分期病人生存情況比較（%）

五、術(shù)后病理特點

從形態(tài)上分類，83處病灶隆起型腺癌32處，占38.55%，潰瘍型腺癌19處，占22.89%，潰瘍增殖型腺癌4處，占4.82%，盤狀腺癌2處，占2.41%。此外，腺瘤癌變15處，其余腺癌7處，黏液腺癌4處。共清掃淋巴結(jié)854枚，平均每例病人清掃約22個淋巴結(jié)；同時也發(fā)現(xiàn)17例病人淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性，占43.59%。術(shù)后病理分期結(jié)果表明，T4期18例（46.15%），T3期 13 例（33.33%），T2期 8 例（20.51%），無 T1期；N0期 17 例（43.59%），N1期 11 例（28.21%），N2期 11例 （28.21%）；TNM 分期， Ⅲ期 22例（56.41%），Ⅱ期 12例（30.77%），Ⅰ期 5例（12.82%），Ⅳ期排除在本研究外（見表5）。

表5 TNM 分期情況（n=39，n）

討 論

SCRC臨床上少見，發(fā)病率低，根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，占同期結(jié)腸直腸癌的0.7%～8.0%[7-8]，本研究為2.83%，與文獻(xiàn)報道一致。文獻(xiàn)提示，相對于單發(fā)結(jié)腸直腸癌，男性是SCRC發(fā)病的獨(dú)立危險因素[9]。本研究SCRC男性發(fā)病率是女性的2.25倍，同期單發(fā)癌男性是女性的1.52倍。兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

近年來研究發(fā)現(xiàn)，SCRC與P53基因和MMR基因胚系突變有關(guān)，提示結(jié)腸直腸癌病人并發(fā)SCRC有遺傳性可能[10]。本研究15.38%的SCRC病人具有家族消化道惡性腫瘤病史，再次提示SCRC發(fā)病的遺傳相關(guān)性。

SCRC病人極易漏診。本研究SCRC病人術(shù)前腸鏡檢查確診不到一半，腹部增強(qiáng)CT只能發(fā)現(xiàn)約20%的病人，內(nèi)鏡和全腹部增強(qiáng)CT聯(lián)合檢查，仍有約30%的病人漏診?？赡艿脑蛉缦拢孩賁CRC第二病灶多為腺瘤癌變，體積小，較隱匿，容易漏診；②部分病灶以腸腔外生長為主；③少數(shù)病人術(shù)前存在腫瘤所致腸腔狹窄，內(nèi)鏡無法通過，不能完成全結(jié)腸直腸檢查。因此，對于術(shù)前因癌性梗阻無法完成全結(jié)腸直腸內(nèi)鏡檢查的病人，術(shù)前需仔細(xì)閱讀全腹部增強(qiáng)CT等影像檢查。同時術(shù)中應(yīng)仔細(xì)行腹腔鏡全結(jié)腸探查，必要時聯(lián)合術(shù)中內(nèi)鏡檢查，術(shù)后3個月復(fù)查腸鏡以免漏診。PET-CT一般用于晚期腫瘤全身掃描評估，本研究發(fā)現(xiàn)其對SCRC診斷具有一定意義和應(yīng)用前景。尤其對術(shù)前伴結(jié)腸直腸梗阻的病人，PET-CT檢查可完善術(shù)前評估。

SCRC與結(jié)腸直腸腺瘤間有密切關(guān)系[11]。本研究發(fā)現(xiàn)71.79%的SCRC病人合并腺瘤樣息肉，其中近一半病人存在腺瘤癌變，而同期僅有26.20%的單發(fā)腸癌病人伴有腺瘤樣息肉，其中僅28.16%的病人出現(xiàn)腺瘤癌變，兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腺瘤體積小，且多發(fā)，易忽視。因此，對于結(jié)腸直腸癌術(shù)前內(nèi)鏡檢查伴有腺瘤樣息肉病人，需高度警惕SCRC可能。內(nèi)鏡檢查需格外仔細(xì)，尤其遠(yuǎn)端結(jié)腸直腸需緩慢退鏡檢查，避免遺漏。有必要行更多的腺瘤活檢，體積較大的腺瘤可施夾標(biāo)記，利于術(shù)中再次探查。

本研究SCRC的病理類型主要為腺癌，與文獻(xiàn)報道[12]一致。SCRC最多見于直腸及乙狀結(jié)腸，降結(jié)腸最少，且以雙病灶常見，占89.74%，4處病灶及以上者少見，僅1例，與何建軍[13]的研究結(jié)論類似。

SCRC的治療以手術(shù)為主，但對手術(shù)方式的選擇仍有較大爭議[14]。本研究39例病人中有20例行標(biāo)準(zhǔn)腹腔鏡腸癌根治術(shù)。3例病灶位于鄰近腸段，適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)范圍完成根治術(shù)，未明顯增加手術(shù)時間及出血量。通過電話隨訪，3年總生存率100.00%，5年總生存率83.33%，手術(shù)效果與單發(fā)結(jié)腸直腸癌類似。16例病灶相距較遠(yuǎn)，選擇擴(kuò)大手術(shù)范圍，包括行分段根治切除術(shù)以及結(jié)腸直腸全切除或次全切除術(shù)。隨訪結(jié)果提示3年總生存率約60.00%，5年總生存率約44.44%。本研究發(fā)現(xiàn)，除腫瘤自身的生物特性外，病灶的位置分布對預(yù)后似有一定影響。病灶位于間隔腸段，距離較遠(yuǎn)，分布范圍廣，選擇行分段根治切除以及結(jié)腸直腸全切除或次全切除術(shù)。隨著手術(shù)范圍的擴(kuò)大，清掃的淋巴結(jié)數(shù)目明顯增加，卻并未帶來實際的生存獲益。與標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)病人相比，預(yù)后較差，尤其6例有消化道腫瘤家族史的SCRC病人，病灶均位于間隔腸段。預(yù)后較差，可能與手術(shù)時間延長、出血增加和大范圍手術(shù)的創(chuàng)傷等相關(guān)。有限的資料也在一定程度上提示手術(shù)治療的局限性。

對病人術(shù)后生活質(zhì)量情況進(jìn)行電話隨訪。病人普遍反映并強(qiáng)調(diào)稀便和排便次數(shù)的增加影響生活。標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)病人多于半年后恢復(fù)到術(shù)前狀態(tài)。隨著手術(shù)切除結(jié)腸直腸范圍的擴(kuò)大，術(shù)后排便次數(shù)明顯增加。采取結(jié)腸直腸全切除或次全切除的病人每天排便次數(shù)較多，半年后仍超過5次/d的水樣稀便，極大地影響日常生活，個別病人甚至出現(xiàn)了社交障礙。同樣采取大范圍的手術(shù)切除，分段切除根治術(shù)病人，由于保留一定的結(jié)腸直腸功能，術(shù)后排便次數(shù)為＜3次/d，因此病人對該手術(shù)的接受度較高。文獻(xiàn)提出，SCRC手術(shù)治療，在達(dá)到腫瘤根治的前提下應(yīng)保留盡可能多的結(jié)腸直腸腸管[15]，以最大程度改善病人術(shù)后生活質(zhì)量。

總之，SCRC臨床上少見且易漏診，尤其對于并發(fā)腺瘤樣息肉的病人需高度警惕多發(fā)癌灶的可能。內(nèi)鏡聯(lián)合全腹部增強(qiáng)CT檢查有利于術(shù)前評估，PET-CT檢查有助于SCRC的診斷。病灶位于同一腸段的行標(biāo)準(zhǔn)腸癌根治術(shù)，預(yù)后與單發(fā)癌無差異。即使位于鄰近腸段，適當(dāng)擴(kuò)大手術(shù)范圍，同樣有較好的生存獲益。如病灶位于間隔腸段，距離較遠(yuǎn)，無論采取分段切除還是全切除或次全切除，預(yù)后都較差，需探索更合理的治療方式。同時，對于SCRC病人，除考慮腫瘤的根治性要求，還需重視保留結(jié)腸直腸功能，提高術(shù)后生活質(zhì)量，應(yīng)選擇更合適的手術(shù)方式。

本研究不足之處如下。①為單中心回顧性研究，病例數(shù)較少，可能存在選擇偏倚；②術(shù)后隨訪時間短，有一定數(shù)量的失訪，可能影響生存率統(tǒng)計；③缺少病人手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生及術(shù)后輔助治療等數(shù)據(jù)；④缺少結(jié)腸直腸癌相關(guān)基因檢測及分子研究分析；⑤缺少影響術(shù)后生存率的相關(guān)因素分析。有待積累更多病例，進(jìn)行更多、更深入的臨床檢查和嚴(yán)密的隨訪，以便全面臨床分析。