質(zhì)子重離子放射治療在腹膜后肉瘤治療中的價(jià)值

王 征， 包慈航， 蔣國(guó)梁

（上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院腹盆腔腫瘤科，上海市放射腫瘤學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（20dz2261000），上海質(zhì)子重離子放射治療工程技術(shù)研究中心，上海 201315）

軟組織肉瘤主要是指一大類源于間葉組織的腫瘤，發(fā)病約占全身惡性腫瘤的1%。手術(shù)是腹膜后肉瘤（retroperitoneal sarcomas,RPS）的主要治療方法，但因解剖的復(fù)雜性和多樣性，即使達(dá)到腫瘤完整切除，45%～86%的病人仍會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。放射治療（放療）在RPS中的作用目前尚未明確，缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。2022年第2版美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南及2022年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO） 指南將RPS的放療作為ⅡA類推薦。放療時(shí)機(jī)上，優(yōu)先選擇術(shù)前放療，通常情況下不推薦術(shù)后放療。放療技術(shù)上，NCCN指南推薦采用光子調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiotherapy,IMRT）及質(zhì)子放療（proton radiotherapy,PRT）。質(zhì)子重離子具有優(yōu)于光子放療的放射物理學(xué)及生物學(xué)特性。近年來逐漸受到RPS領(lǐng)域?qū)＜业年P(guān)注，初步研究結(jié)果令人鼓舞，多項(xiàng)重離子放療前瞻性臨床研究正在開展中?，F(xiàn)就放療在RPS中的應(yīng)用現(xiàn)狀及質(zhì)子重離子的相關(guān)研究進(jìn)展作簡(jiǎn)要介紹。

RPS的放療現(xiàn)狀及困境

放療在肢體軟組織肉瘤中的作用已經(jīng)明確，可以提高術(shù)后的局部控制率，而其在RPS中的作用仍有爭(zhēng)議，尚缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。放療技術(shù)上，多項(xiàng)指南推薦采用光子IMRT、容積調(diào)強(qiáng)放療 （volumetric modulated arc therapy,VMAT）、圖像引導(dǎo)放療 （image-guided radiotherapy,IGRT），以及PRT。一項(xiàng)來自美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)（National Cancer Database,NCDB）的回顧性分析顯示，術(shù)前或術(shù)后放療較單純手術(shù)改善病人的總生存[1]。另一項(xiàng)回顧性研究則顯示，術(shù)前或術(shù)后放療較單純手術(shù)并不能改善病人的局部控制率、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存及總生存[2]。有關(guān)RPS術(shù)前放療的隨機(jī)對(duì)照研究較少。來自美國(guó)的ACOSOG-Z9031研究（NCT00091351）因無(wú)法招募足夠的病人已提前終止。唯一已完成的是來自歐洲的STARSS研究（EORTC-62092）。這項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽的隨機(jī)Ⅲ期研究納入2012年至2017年可手術(shù)且適合放療并經(jīng)組織病理學(xué)檢查證實(shí)的原發(fā)RPS病人，266例1∶1隨機(jī)分為術(shù)前放療[三 維 適 形 放 療 （three-dimensional conformal radiotherapy,3DCRT）或 IMRT，50.4 Gy/28 次]聯(lián)合手術(shù)組及單純手術(shù)治療組，主要終點(diǎn)是腹部無(wú)復(fù)發(fā)生存（abdominal recurrence-free survival,ARFS）。 腹部復(fù)發(fā)定義為以下任一情況：術(shù)前放療期間局部或遠(yuǎn)處進(jìn)展；腫瘤或病人狀況變?yōu)闊o(wú)法切除；術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移；R2切除或完整切除后出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)[3]。研究結(jié)果顯示，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)（60%,95%CI：51%～68%） 較單純手術(shù) （59%,95%CI：50%～67%）并未改善RPS的 3年 ARFS率（HR=1.01，P=0.95）。但事后分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療可改善分化好的脂肪肉瘤和低級(jí)別去分化脂肪肉瘤病人的3年ARFS率，而平滑肌肉瘤和高級(jí)別去分化脂肪肉瘤未見獲益，提示術(shù)前放療僅可考慮用于分化好的脂肪肉瘤和低級(jí)別去分化脂肪肉瘤病人。隨后，同一時(shí)期的STREXIT隊(duì)列以及聯(lián)合STRASS研究數(shù)據(jù)的匯總分析進(jìn)一步證實(shí)，術(shù)前放療聯(lián)合手術(shù)較單純手術(shù)可改善脂肪肉瘤，特別是低級(jí)別脂肪肉瘤的ARFS，而同樣在高級(jí)別去分化脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，術(shù)前放療并無(wú)獲益[4]。其他放療模式，如術(shù)后放療以及術(shù)前放療聯(lián)合術(shù)中放療，因可能引起較高發(fā)生率的嚴(yán)重不良反應(yīng)，故不作為常規(guī)推薦[5]。由于腹膜后腫瘤位置較深，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)體積較大，易侵犯周圍重要的血管或神經(jīng)等，導(dǎo)致腫瘤無(wú)法完整切除；而擴(kuò)大切除術(shù)，則可能造成血管和（或）神經(jīng)損傷，或骨盆和脊柱的穩(wěn)定性受損，甚至肢體殘缺。復(fù)發(fā)后的手術(shù)切除率則更低，首次、2次及3次手術(shù)的切除率分別為57%、33%和14%[6]。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué) 會(huì) （European Society for Medical Oncology,ESMO）指南推薦，對(duì)于不可手術(shù)切除、術(shù)后殘留、因內(nèi)科疾病無(wú)法手術(shù)或因擔(dān)心術(shù)后生活質(zhì)量受影響而拒絕手術(shù)并希望保留器官功能的病人接受單純化療或化療聯(lián)合放療[7]。有研究報(bào)道積極放療的2年局部控制率為29%～52%[8]。因此，臨床實(shí)踐中，經(jīng)本專業(yè)多學(xué)科會(huì)診后，可建議部分高度選擇的特定類型病人行術(shù)前放療，常規(guī)不推薦行術(shù)后放療[9]。

采用常規(guī)光子放療技術(shù)治療軟組織肉瘤存在一定的局限性。首先，放療劑量與療效密切相關(guān)，Dignes等[10]研究顯示，軟組織肉瘤接受＜50 Gy和50～60 Gy照射劑量后的5年局部復(fù)發(fā)率分別為31%和 16%。 Kepka等[11]發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑＜5 cm、5～10 cm以及＞10 cm三組接受總劑量＜63 Gy和≥63 Gy放療后的5年局部控制率分別為22%和72%、49%和42%，以及0和25%。但RPS周圍往往存在多個(gè)放射敏感器官，如腸道、腎臟和脊髓，因而限制了腫瘤劑量的提高。其次，軟組織肉瘤的內(nèi)在放射敏感性較差，且存在乏氧現(xiàn)象。對(duì)于腫瘤體積較大或術(shù)后復(fù)發(fā)的病人，可因腫瘤內(nèi)乏氧造成對(duì)光子射線的抵抗。因此，優(yōu)化RPS的放療技術(shù)，提高對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)，同時(shí)減少對(duì)正常組織的放射損傷，具有重要的臨床意義。

質(zhì)子重離子放療在RPS治療中的價(jià)值

與常規(guī)光子射線相比，質(zhì)子射線具有布拉格峰（Bragg peak）效應(yīng)，且側(cè)向散射較小，可達(dá)到更好的適形性，從而減少正常組織的受照射劑量以及放療誘導(dǎo)腫瘤的發(fā)生[12]。NCCN指南將PRT作為RPS的放療技術(shù)選擇之一[13]。由于RPS診斷時(shí)腫瘤多巨大，毗鄰較多放療敏感器官（腎臟、肝臟、小腸和脊髓），且局部控制率較差，RPS似乎是最可能從PRT獲益的軟組織肉瘤。Swanson等[14]分析比較RPS與腹腔肉瘤的3DCRT、IMRT及三維適形質(zhì)子了放療（three-dimensionalconformalproton radiotherapy,3DCPT）計(jì)劃。3DCPT和IMRT較3DCRT顯示了更優(yōu)的靶區(qū)適形度及均勻性，3DCPT累積劑量較光子減少了60%以上。根據(jù)臨床正常組織效應(yīng)定量分析（quantitative analysis of normal tissue effects in clinic,QUANTEC）推薦意見，PRT的劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)可能降低胃腸道及泌尿生殖道的放射相關(guān)不良反應(yīng)。該研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)調(diào)強(qiáng)質(zhì)子放療較3DCPT更有助于實(shí)現(xiàn)RPS高危陽(yáng)性切緣區(qū)域的劑量提升[15]。Schneider等[16]亦報(bào)道高劑量[相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（relative biological effectiveness,RBE）劑量 72.3 Gy]點(diǎn)掃描PRT可減少RPS的小腸不良反應(yīng)。Yoon等[17]報(bào)道28例RPS病人接受放療聯(lián)合手術(shù)治療，放療采用質(zhì)子（10 例）、IMRT（11例）或質(zhì)子聯(lián)合 IMRT（7例）。其中12例接受了術(shù)中放療，中位隨訪33個(gè)月。僅2例初治及3例既往手術(shù)后復(fù)發(fā)的病人出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，4例出現(xiàn)與放療可能相關(guān)的不良反應(yīng)。既往研究顯示，針對(duì)高危陽(yáng)性切緣區(qū)域行術(shù)前IMRT劑量增加至57.5 Gy是安全的，但仍有近20%的病人出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。因此，進(jìn)一步增加該區(qū)域的放療劑量是否能更好地改善局部控制率，成為新的研究方向。一項(xiàng)前瞻性Ⅰ期劑量遞增研究，采用基礎(chǔ)劑量50.4 Gy，并使用IMRT和調(diào)強(qiáng)質(zhì)子放療同步加量技術(shù)遞增高危陽(yáng)性切緣區(qū)域的劑量至最高63 Gy。結(jié)果顯示，該劑量方案是安全的，未見急性劑量限制性不良反應(yīng)[18]。相關(guān)的Ⅱ期研究（NCT01659203）正在開展中，預(yù)計(jì)2025年完成病人入組。

重離子（目前臨床最常用的是碳離子）射線因較質(zhì)子具有更銳利的布拉格峰及側(cè)向散射，以及更高的線性能量傳遞 （linear energy transfer,LET）和生物學(xué)效應(yīng)，可能更大限度提高RPS的放療療效。一方面，因重離子更為出色的體內(nèi)劑量分布，可在保證腹盆腔內(nèi)小腸、膀胱及直腸等關(guān)鍵臟器安全的前提下，進(jìn)一步提高腫瘤劑量以實(shí)現(xiàn)療效最大化[19-20]（見圖1）。由于整體累積劑量較低，碳離子放療較常規(guī)光子對(duì)血液樣本中的淋巴細(xì)胞損傷更小[21]，同時(shí)，臨床前研究也提示，低劑量碳離子放療較少損傷腫瘤組織內(nèi)的淋巴細(xì)胞[22]。另一方面，重離子射線作為一種高LET射線，其產(chǎn)生的DNA損傷70%為集簇狀、復(fù)雜的雙鏈斷裂，難以修復(fù)，其相對(duì)生物效應(yīng)是光子和質(zhì)子射線的2～3倍。腫瘤內(nèi)乏氧細(xì)胞的存在是放療抵抗的主要原因之一。不可手術(shù)切除的難治性軟組織肉瘤常體積較大，與腫瘤血管距離達(dá)180～200 μm以上的概率較高，乏氧狀態(tài)尤為明顯。手術(shù)后復(fù)發(fā)的腫瘤也可因局部血供受影響導(dǎo)致其氧合狀態(tài)較差。重離子射線因氧增強(qiáng)比（oxygen enhancement ratio,OER）較低，相較于光子可更好地殺滅乏氧腫瘤。因此，利用重離子射線高LET、低OER的特性，有望改善光子放療抵抗RPS的放射敏感性。此外，重離子射線還具有不依賴于細(xì)胞周期、減少血管生成、抑制腫瘤遷移及轉(zhuǎn)移、增加免疫反應(yīng)等優(yōu)于光子的生物學(xué)特性。

圖1 無(wú)法切除RPS碳離子放療的劑量分布圖及劑量體積直方圖

本中心開展了碳離子、質(zhì)子及光子放療在RPS接受腎臟切除術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的單腎病人劑量學(xué)比較研究。結(jié)果顯示，調(diào)強(qiáng)碳離子及質(zhì)子計(jì)劃較光子IMRT或VMAT均更好地保護(hù)了危及器官，特別是當(dāng)病灶與十二指腸的距離＜5 mm時(shí)[23]。一項(xiàng)術(shù)前質(zhì)子或碳離子放療應(yīng)用于可手術(shù)切除或臨界可切除RPS病人的單中心、隨機(jī)Ⅱ期研究（NCT04219202）正在進(jìn)行中，2019年開始招募病人，預(yù)計(jì)2024年完成。其理論基礎(chǔ)為質(zhì)子重離子治療可在提高腫瘤局部控制的同時(shí)更好地保護(hù)腫瘤附近的正常組織，同時(shí)較短的放療療程（RBE劑量39 Gy/13次），可減少手術(shù)前疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[24]。此外，碳離子放療應(yīng)用于不可手術(shù)切除RPS病人亦有相關(guān)報(bào)道。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道，在1997年至2006年間收治的24例不可手術(shù)切除RPS病人接受了碳離子放療。其臨床靶區(qū)（clinical target volume,CTV）為 525（57～1 194） cm3，中位隨訪 26 個(gè)月，2 年及5年的局部控制率分別為77%和69%，未出現(xiàn)3級(jí)及以上的急性及晚期不良反應(yīng)[25]。另一項(xiàng)研究針對(duì)2000年至2015年間收治的128例無(wú)法手術(shù)切除的椎旁軟組織肉瘤病人，采用碳離子治療。結(jié)果顯示，腫瘤中位體積為356 cm3，中位隨訪49.4個(gè)月，5年的局部控制率、總生存率及無(wú)病生存率分別為65%、46%和39%[26]。既往研究表明，常規(guī)光子放療的2年局部控制率僅為29%～52%[9]，提示重離子放療可能顯著改善RPS的局部控制率?；赗PS碳離子放療已發(fā)表的臨床研究數(shù)據(jù)及上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院治療RPS的前期臨床經(jīng)驗(yàn) （圖1所示為我院碳離子治療RPS的劑量分布圖以及劑量體積直方圖，可有效保護(hù)腫瘤周圍的小腸等正常器官），上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院正在開展一項(xiàng)大分割調(diào)強(qiáng)碳離子放療（筆形束掃描技術(shù)）應(yīng)用于無(wú)法切除腹膜后軟組織腫瘤的前瞻性Ⅱ期臨床研究（ChiCTR1800018041），以期明確該方案的有效性和安全性，為改善RPS病人的局部腫瘤控制并延長(zhǎng)生存期提供新的治療選擇及臨床證據(jù)。

質(zhì)子重離子作為一種新的放療技術(shù)，已在多項(xiàng)劑量學(xué)和臨床研究中展現(xiàn)出優(yōu)于光子放療的結(jié)果。重離子放療較質(zhì)子可進(jìn)一步提高治療增益比，術(shù)前大分割重離子放療及根治性大分割碳離子放療的前瞻性研究正在進(jìn)行中，有望在RPS放療領(lǐng)域取得突破。