生殖因素與女性2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險的隊列研究

郭夢然，湯旭磊，車紅霞，關(guān)聰會，趙楠，傅松波，劉麗娟，閔行，葉月，許曉雙，甄東戶*

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730030；2蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730030；3甘肅省第三人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，蘭州 730030

最新的流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國2型糖尿病(T2DM)的患病率為11.2%[1]。其中，女性患病率從2013年的9.6%上升至2017年的10.3%[2-3]。有研究顯示，生殖相關(guān)因素(孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)、哺乳、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限)對女性T2DM的影響并不一致[4]。許多研究表明，隨著孕次、產(chǎn)次和流產(chǎn)次數(shù)的增加，女性T2DM的患病風(fēng)險逐漸增高[5-6]；但也有研究發(fā)現(xiàn)，孕次、產(chǎn)次和流產(chǎn)與T2DM并無相關(guān)性[7]。哺乳和雌激素相關(guān)因素(初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限)與T2DM的關(guān)系尚存在爭議[8-11]。大部分研究并未全面評估生殖相關(guān)因素對T2DM的影響[12]，且多為橫斷面研究，針對中國人群的研究資料則更少。為了進一步明確生殖相關(guān)因素對女性T2DM的影響，本研究對蘭州市年齡40～75歲的社區(qū)居民進行流行病學(xué)調(diào)查，共納入7094名女性參與隊列研究，探討生殖相關(guān)因素與女性T2DM之間的相關(guān)性；進一步通過平均3.3年的隨訪，研究糖耐量正常(NGT)女性在隨訪時間內(nèi)的T2DM累積發(fā)病率，并明確生殖相關(guān)因素與女性T2DM發(fā)病之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究采用《中國糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險的流行病學(xué)研究》(REACTION研究)中蘭州地區(qū)的調(diào)查資料，于2011年5月開始對蘭州市天慶嘉園社區(qū)、張廣社區(qū)和五泉山社區(qū)三個社區(qū)年齡為40～75歲的居民進行流行病學(xué)調(diào)查。共納入7094名女性參與隊列研究，并于2014－2016年對2963名NGT女性進行隨訪調(diào)查。納入標(biāo)準：(1)參加了2011年基線調(diào)查的女性；(2)能獨立完成問卷調(diào)查；(3)個人資料及血液生化指標(biāo)資料完整。排除標(biāo)準：(1)隨訪未提供血樣；(2)生育信息提供不完整；(3)其他類型的糖尿??；(4)服用糖皮質(zhì)激素、性激素等；(5)2014－2016年隨訪期間失訪。本研究經(jīng)上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準[2011臨倫審第(14)號]。所有參與者均簽署書面知情同意書。具體納入受試對象的流程見圖1。

圖1 受試對象納入流程Fig.1 Inclusion process of subjects

1.2 數(shù)據(jù)收集

1.2.1 調(diào)查問卷 調(diào)查問卷內(nèi)容包括個人基本信息(姓名、性別、年齡、民族、籍貫、婚姻狀態(tài)、教育背景)、女性生育相關(guān)信息(孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)、母乳喂養(yǎng)、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限)、生活方式(吸煙史、飲酒史、睡眠情況)及疾病史(巨大胎兒史、高血壓、高脂血癥、糖尿病家族史、腫瘤病史)等。

1.2.2 體格檢查 測量所有研究對象的身高(HT)、體重(WT)、腰圍(WC)、臀圍(HC)、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、心率等指標(biāo)，并計算體重指數(shù)(BMI)及腰臀比(WHR)。

1.2.3 實驗室檢測指標(biāo) 采集受檢者的靜脈全血，全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FBG)、負荷后2 h血糖(2 hPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、促甲狀腺激素(TSH)、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、25-羥維生素D3[25(OH)D3]、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)等指標(biāo)。

1.3 疾病診斷及分組標(biāo)準

1.3.1 疾病的診斷標(biāo)準 (1)糖尿病采用WHO 1999年制定的診斷標(biāo)準[13]；(2)高血壓診斷標(biāo)準[14]：SBP≥140 mmHg和(或)DBP≥90 mmHg，以及既往高血壓病史；(3)高脂血癥診斷標(biāo)準[15]：TC≥6.22 mmol/L和(或)TG≥2.26 mmol/L和(或)LDL-C≥4.14 mmol/L和(或)HDL-C≥1.04 mmol/L；(4)糖尿病家族史定義為父母或兄弟姐妹或子女患有糖尿病。巨大胎兒史、腫瘤病史、吸煙史、飲酒史、打鼾情況定義為調(diào)查問卷中自我報告的病史。

1.3.2 指標(biāo)定義及分組標(biāo)準 根據(jù)FBG及2 hPG的水平，按研究對象基線糖代謝狀態(tài)分為三組：NGT組(FBG＜6.1 mmol/L且2 hPG＜7.8 mmol/L)、糖調(diào)節(jié)受損(IGR)組(6.1 mmol/L≤FBG＜7.0 mmol/L或7.8 mmol/L≤2 hPG＜11.1 mmol/L)、T2DM組[FBG≥7.0 mmol/L和(或)2 hPG≥11.1 mmol/L]。孕次、產(chǎn)次分別定義為自我報告的懷孕次數(shù)(G)和分娩次數(shù)(P)，按照≤1次、2次、3次、≥4次分為四組。初潮年齡及絕經(jīng)年齡以調(diào)查問卷中自我報告為準，初潮年齡按照≤14歲、15歲、16歲及≥17歲進行分組；絕經(jīng)年齡按照≤47歲、47～50歲、50～52歲、＞52歲分組；生育年限為絕經(jīng)年齡-初潮年齡，按照≤31年、31～34年、34～36年、＞36年分組。流產(chǎn)、哺乳分別定義為自我報告的是否流產(chǎn)、是否哺乳。

1.4 隨訪分析 最終有2963名NGT女性納入隨訪研究，以第一次流行病學(xué)調(diào)查結(jié)束為隨訪開始，以新發(fā)T2DM和隨訪研究終止(2016年12月31日)為隨訪終點。平均隨訪時間為3.3年。采集受檢者的靜脈全血，檢測FBG、2 hPG、HbA1c等指標(biāo)。

1.5 指標(biāo)分析 本研究基線共納入7094名女性，隨訪2963名NGT女性。首先對人群基本特征進行分析，然后針對基線女性人群，對生殖相關(guān)因素與女性T2DM患病風(fēng)險進行l(wèi)ogistic回歸分析，以探討影響女性T2DM患病風(fēng)險的危險因素；最后，針對基線NGT人群進行隨訪，統(tǒng)計T2DM新發(fā)情況，并進行Cox風(fēng)險回歸分析，以探討生殖相關(guān)因素對女性糖尿病發(fā)病風(fēng)險的影響。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計分析。首先，對數(shù)據(jù)進行正態(tài)性檢驗，結(jié)果顯示均服從正態(tài)分布。計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；統(tǒng)計不同生殖因素下T2DM的患病率，采用logistic回歸分析探討孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限和哺乳與女性T2DM患病風(fēng)險的關(guān)系；統(tǒng)計NGT女性的T2DM累積發(fā)病率，采用多變量Cox比例風(fēng)險模型探討孕次、產(chǎn)次、流產(chǎn)、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限和哺乳等生殖因素與女性新發(fā)T2DM的相關(guān)性。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同糖代謝人群的基線臨床特征 與NGT組比較，IGR組及T2DM組女性的年齡、FBG、2 hPG、HbA1c、BMI、WHR、心率、血壓、TG、TC、LDL-C均明顯增高(P＜0.05)，而HDL-C、25(OH)D3水平均明顯降低(P＜0.05)；與IGR組比較，T2DM組女性的年齡、FBG、2 hPG、HbA1c、BMI、WHR、血壓、TG、TC、LDL-C均明顯增高(P＜0.05)，而心率、HDL-C、25(OH)D3兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。與NGT組比較，IGR組及T2DM組女性的教育水平低、糖尿病家族史比例高、高血壓病史及高血脂癥比例高(P＜0.05)；與IGR組比較，T2DM組女性也表現(xiàn)出教育水平低、糖尿病家族史比例高、高血壓病史及高血脂癥比例高(P＜0.05)。與NGT組比較，IGR組及T2DM組女性的孕次、產(chǎn)次均明顯增多(P＜0.05)，哺乳比例較低(P＜0.05)，而流產(chǎn)次數(shù)、初潮年齡、絕經(jīng)年齡等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；與IGR組比較，T2DM組女性孕次、產(chǎn)次更多(P＜0.05)，哺乳比例較低(P＜0.05)，而流產(chǎn)次數(shù)、初潮年齡、絕經(jīng)年齡等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表1)。

表1 不同糖代謝女性人群的基線特征Tab.1 Baseline characteristics of female with different glucose metabolism

2.2 不同生殖因素下女性T2DM的患病情況 女性總體T2DM患病率為19.5%(1386/7094)。隨著孕次、產(chǎn)次的增加，T2DM患病率不斷增高，當(dāng)孕次、產(chǎn)次≥4次時，女性糖尿病患病率均明顯增高(P=0.000)；哺乳女性糖尿病患病率明顯低于非哺乳女性(P=0.002)。不同初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限及有無流產(chǎn)的女性T2DM患病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表2)。

表2 不同生殖因素下女性T2DM的患病率(%)Tab.2 Prevalence of T2DM in women with different reproductive factors (%)

2.3 女性T2DM患病風(fēng)險的logistic回歸分析Logistic回歸分析結(jié)果顯示：(1)模型1，未調(diào)整任何混雜因素時，懷孕次數(shù)為3次時，T2DM患病風(fēng)險增加約30%(OR=1.32，95%CI 1.08～2.12，P=0.003)，孕次≥4次時，T2DM患病風(fēng)險增加約0.89倍(OR=1.89，95%CI 1.19～2.98，P=0.003)；產(chǎn)次為2次時，T2DM患病風(fēng)險增加約30%(OR=1.37，95%CI 1.09～1.95，P=0.000)，產(chǎn)次為3次或≥4次時，T2DM患病風(fēng)險增加1倍以上(OR=2.08、2.51，95%CI 1.15～3.75、1.68～3.77，P=0.000)；哺乳可降低T2DM的患病風(fēng)險(OR=0.65，95%CI 0.53～0.82，P=0.048)；流產(chǎn)、初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限并不影響女性T2DM的患病風(fēng)險。(2)模型2，調(diào)整年齡、文化程度、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、睡眠狀況后，隨著孕次、產(chǎn)次的增加，T2DM的患病風(fēng)險增加(孕次：P=0.027；產(chǎn)次P=0.005)。(3)模型3，調(diào)整年齡、高血壓、高脂血癥、BMI、WHR、文化程度、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、睡眠狀況后，隨著孕次、產(chǎn)次的增加，T2DM的患病風(fēng)險增加(孕次：P=0.034；產(chǎn)次P=0.008)，而哺乳可使T2DM的患病風(fēng)險降低約30%(OR=0.69，95%CI 0.56～0.99，P=0.041)(表3)。

表3 女性T2DM患病風(fēng)險的logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis of the risk of T2DM in women

(續(xù) 表)

(續(xù) 表)

2.4 NGT隨訪女性的糖尿病累積發(fā)病率及風(fēng)險分析

2.4.1 不同生殖因素下NGT女性的T2DM累積發(fā)病率比較 女性總體T2DM累積發(fā)病率為7.0%(208/2963)。隨著孕次、產(chǎn)次的增加，T2DM累積發(fā)病率明顯增高(孕次：P=0.004；產(chǎn)次：P=0.000)；哺乳女性T2DM累積發(fā)病率明顯低于非哺乳女性(P=0.047)。不同初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限及有無流產(chǎn)的女性T2DM累積發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)(表4)。

表4 隨訪女性的T2DM累積發(fā)病率(%)Tab.4 Cumulative incidence rate of T2DM in women after follow-up (%)

2.4.2 女性T2DM發(fā)病風(fēng)險的Cox回歸分析 以隨訪結(jié)束時新發(fā)T2DM為因變量，不同生殖相關(guān)因素為自變量，調(diào)整混雜因素后構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險回歸模型。結(jié)果顯示，未調(diào)整任何混雜因素時，與孕次≤1次比較，孕次為2、3、≥4次的T2DM發(fā)病風(fēng)險分別增加12%、35%、78%(HR分別為1.12、1.35、1.78，95%CI分別為0.70～1.78、1.08～2.14、1.14～2.78，P=0.023)，與產(chǎn)次≤1次比較，產(chǎn)次為2、3、≥4次的T2DM發(fā)病風(fēng)險分別增加32%、79%、97%(HR分別為1.32、1.79、1.97，95%CI分別為1.09～1.85、1.03～3.13、1.34～2.89，P=0.004)；與非哺乳女性比較，哺乳女性的T2DM發(fā)病風(fēng)險可降低36%(HR=0.64，95%CI 0.42～0.97，P=0.028)。調(diào)整年齡、高血壓、高脂血癥、BMI、WHR、文化程度、糖尿病家族史、吸煙史、飲酒史、睡眠狀況后，孕次、產(chǎn)次與T2DM發(fā)病風(fēng)險仍然存在明顯的相關(guān)性，與孕次≤1次比較，孕次≥4次的女性T2DM發(fā)病風(fēng)險增加60%(孕次HR=1.60，95%CI 1.01～2.45，P=0.000)，與產(chǎn)次≤1次比較，當(dāng)產(chǎn)次≥3次時的女性T2DM發(fā)病風(fēng)險增加60%以上(產(chǎn)次HR=1.65，95%CI 1.11～2.43，P=0.000)；哺乳仍然是女性T2DM的保護因素，哺乳可使女性T2DM發(fā)病風(fēng)險降低30%(HR=0.70，95%CI 0.46～0.96，P=0.001)；而初潮年齡、絕經(jīng)年齡、生育年限、是否流產(chǎn)與女性T2DM的發(fā)病風(fēng)險無明顯相關(guān)性(表5)。

表5 女性T2DM發(fā)病風(fēng)險的Cox回歸分析Tab.5 Cox regression analysis of T2DM morbidity risk in women

(續(xù) 表)

3 討 論

有研究顯示，我國湖北地區(qū)＞45歲女性T2DM的患病率為18.0%[16]，而本研究結(jié)果顯示，蘭州地區(qū)40～75歲女性T2DM總體患病率為19.5%，與上述研究結(jié)果一致。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，隨著孕次、產(chǎn)次的增加，女性T2DM的患病風(fēng)險增加，尤其是孕次、產(chǎn)次≥4次時，女性T2DM患病風(fēng)險增加約1倍。湖北地區(qū)人群調(diào)查結(jié)果顯示，產(chǎn)次＞3次時女性的T2DM風(fēng)險增加[16]；在菲律賓裔美國女性、新加坡華裔婦女人群、絕經(jīng)后的西班牙裔婦女人群中，均發(fā)現(xiàn)多產(chǎn)婦女的T2DM患病率明顯升高[5-6,17]。一項Meta分析結(jié)果也顯示，較多的胎次與T2DM風(fēng)險增加明顯相關(guān)[4,18]。上述研究結(jié)果與本研究一致。

為了進一步了解蘭州地區(qū)女性T2DM發(fā)病情況，本研究隨訪了3.3年NGT女性，發(fā)現(xiàn)T2DM累積發(fā)病率為7%，表明蘭州地區(qū)40～75歲女性糖尿病發(fā)病率處于較高水平，根據(jù)不同生殖相關(guān)因素分組后，發(fā)現(xiàn)隨著孕次、產(chǎn)次的增加，女性T2DM累積發(fā)病率明顯增高，尤其是≥4次時，女性T2DM發(fā)病風(fēng)險分別增加78%、97%，調(diào)整混雜因素后風(fēng)險仍增加約60%。本研究已證實妊娠可增加女性的代謝風(fēng)險，但中斷妊娠對女性代謝的影響尚存在爭議。中斷妊娠最常見的是人工流產(chǎn)和自發(fā)性流產(chǎn)。人工流產(chǎn)通常是選擇性發(fā)生的，正常妊娠過程中的胰島素水平升高及妊娠激素(包括胎盤催乳素、孕酮、雌激素等)對β細胞的作用均因流產(chǎn)而中斷。有研究表明，有人工流產(chǎn)史的女性在以后的生活中罹患T2DM的風(fēng)險往往較低；自發(fā)性流產(chǎn)為病理性的，因此，自發(fā)流產(chǎn)女性患T2DM的風(fēng)險明顯增高[19]。本研究并未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)與女性T2DM發(fā)病的相關(guān)性，考慮一方面與流產(chǎn)事件發(fā)生率較低有關(guān)，另一方面與未區(qū)分人工流產(chǎn)和自發(fā)流產(chǎn)有關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，與孕次相比，產(chǎn)次對女性糖尿病的影響更明顯，表明在妊娠過程中激素及代謝變化的持續(xù)時間對糖尿病的影響深遠。

哺乳是一種可改變的產(chǎn)后行為，可改善糖脂代謝，且在斷奶后具有持續(xù)有利的代謝效應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，母乳喂養(yǎng)時間延長與T2DM的發(fā)生率降低相關(guān)，且泌乳可通過改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)來降低年輕及中年女性患T2DM的風(fēng)險[20]。本研究中NGT、IGR、T2DM人群中哺乳女性分別占84.0%、79.6%、78.3%，T2DM人群母乳喂養(yǎng)明顯低于NGT人群；進一步分析哺乳與女性T2DM的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，哺乳可使女性T2DM發(fā)病風(fēng)險降低30%。有研究發(fā)現(xiàn)，有母乳喂養(yǎng)史的妊娠期糖尿病女性產(chǎn)后的胰島素敏感性及β細胞功能得到明顯改善[21]。因此，母乳喂養(yǎng)可預(yù)防產(chǎn)后高危女性糖尿病的發(fā)生。

初潮和絕經(jīng)是女性雌激素的兩個重要節(jié)點。本研究發(fā)現(xiàn)，初潮年齡過早、過晚，以及絕經(jīng)的早發(fā)、延遲對女性T2DM的患病率并無明顯影響。隨訪發(fā)現(xiàn)，初潮年齡＞17歲、絕經(jīng)年齡＞52歲時，女性T2DM發(fā)病率(約8.0%)明顯增高，Cox風(fēng)險回歸分析并未發(fā)現(xiàn)初潮年齡和絕經(jīng)年齡影響女性T2DM的發(fā)病風(fēng)險；而不同生育年限的女性T2DM發(fā)病率均在7.0%左右，無明顯差異，生育年限的長短也并未影響女性T2DM的發(fā)病風(fēng)險。有研究表明，T2DM的風(fēng)險增加與更年期的早發(fā)有關(guān)[22]，而持相反觀點的研究發(fā)現(xiàn)，過早的月經(jīng)初潮和較高的雌二醇水平可增加胰島素抵抗[10]。以上觀點相反的原因考慮與雌激素的雙向代謝作用有關(guān)：雌激素一方面可抑制肝葡萄糖生成而導(dǎo)致FBG降低，另一方面也可通過抑制和延遲胰島素釋放而升高血糖水平，從而導(dǎo)致葡萄糖代謝的異常[23]。盡管本研究并未發(fā)現(xiàn)初潮年齡、絕經(jīng)年齡和生育年限對女性T2DM的影響，但與初潮年齡、絕經(jīng)年齡相比，生育年限能較好地反映雌激素持續(xù)時間對代謝的影響，可為將來探討雌激素與代謝的線性關(guān)系提供新的思路。

本研究的不足之處在于：(1)隨訪時間相對較短，生殖因素的影響可能還未全面顯現(xiàn)出來；(2)未將哺乳持續(xù)時間進行劃分，難以進一步明確最佳哺乳持續(xù)時間對未來女性糖尿病的益處；(3)未區(qū)分流產(chǎn)類型，從而難以進一步明確流產(chǎn)對女性糖尿病發(fā)病的作用。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，孕次、產(chǎn)次是女性糖尿病的危險因素，隨著孕次、產(chǎn)次的增加，尤其是產(chǎn)次≥4次時，T2DM的患病風(fēng)險明顯增加；而產(chǎn)后哺乳可降低女性T2DM的發(fā)病風(fēng)險。本研究尚未發(fā)現(xiàn)流產(chǎn)及雌激素相關(guān)特征與女性T2DM的關(guān)系。建議積極關(guān)注經(jīng)產(chǎn)婦未來的糖代謝風(fēng)險，以期較早發(fā)現(xiàn)潛在的代謝問題；呼吁女性優(yōu)生優(yōu)育，提倡母乳喂養(yǎng)，這對降低女性的代謝風(fēng)險具有長遠的益處。