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    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其與疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

    2022-01-18 03:53:24張慧芳黃自能陳蔚孫林劉伏友肖力
    解放軍醫(yī)學(xué)雜志 2021年12期
    關(guān)鍵詞:膜蛋白溶酶體內(nèi)質(zhì)網(wǎng)

    張慧芳,黃自能,陳蔚,孫林,劉伏友,肖力

    1中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科,長沙 410000

    自噬是消除聚集的蛋白質(zhì)及受損細(xì)胞器的過程,對于緩解應(yīng)激、維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)及細(xì)胞分化等至關(guān)重要[1-2]。既往研究認(rèn)為,自噬對細(xì)胞內(nèi)各種組分的降解是非選擇性的,但目前研究發(fā)現(xiàn),自噬可特異性吞噬多種細(xì)胞器,如線粒體、脂滴及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等[3-5]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞內(nèi)最大的內(nèi)膜系統(tǒng),在機(jī)體的基本生命活動(dòng)中發(fā)揮重要作用。一方面,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)參與了蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的生物合成、離子穩(wěn)態(tài)、新生蛋白的質(zhì)量控制以及細(xì)胞器之間的交流,維持細(xì)胞的基本功能;另一方面,多種因素可誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡,啟動(dòng)細(xì)胞凋亡程序。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)持續(xù)更新可適應(yīng)不同的細(xì)胞需求,而自噬在這個(gè)過程中起著重要作用。在細(xì)胞應(yīng)激狀態(tài)下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過未折疊蛋白反應(yīng)誘導(dǎo)分子伴侶和相關(guān)酶的表達(dá),促進(jìn)蛋白質(zhì)折疊,維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)。一方面,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑可識(shí)別錯(cuò)誤折疊蛋白,促進(jìn)其轉(zhuǎn)位至胞質(zhì)被蛋白酶體降解;另一方面,某些無法轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)需要通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬降解。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的主要生理功能是通過溶酶體降解未折疊蛋白質(zhì)、錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)和應(yīng)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)[6]。2005年有研究報(bào)道,在酵母中,饑餓可促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)通過自噬傳遞至液泡[7]。2015年,Khaminets等[8]發(fā)現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體FAM134B后,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬相關(guān)研究有所進(jìn)展。越來越多的研究表明,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的清除是一個(gè)特異性的過程,目前已發(fā)現(xiàn)多種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體,但其調(diào)控機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與多種疾病密切相關(guān),如神經(jīng)退行性疾病、感染和腫瘤等。研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的分子調(diào)控機(jī)制有助于了解疾病的發(fā)病機(jī)制,尋找新的治療策略。本文對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的機(jī)制及其與疾病的關(guān)系展開綜述。

    1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬及其機(jī)制

    1.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體介導(dǎo)自噬體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的特異性識(shí)別 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可分為大自噬、小自噬和囊泡傳遞三種類型。大自噬是指內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段和其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)成分被自噬體包裹,當(dāng)自噬體的外膜與溶酶體融合后,自噬體的內(nèi)膜及其內(nèi)容物如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段被溶酶體降解。小自噬指部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段直接被溶酶體或晚期內(nèi)體吞噬降解[9]。囊泡傳遞指包含未折疊蛋白質(zhì)或錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)的囊泡從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出芽,直接與溶酶體融合[10]。目前研究以大自噬為主,本文主要介紹由自噬相關(guān)蛋白(autophagy-related gene,Atg)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體介導(dǎo)的大自噬。

    多種自噬相關(guān)蛋白在自噬的不同階段發(fā)揮著重要作用,如自噬體的形成和成熟、自噬體對貨物的識(shí)別以及自噬體與溶酶體的融合等。研究發(fā)現(xiàn),Atg8在自噬體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的特異性識(shí)別中發(fā)揮重要作用。自噬體膜上的Atg8與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體結(jié)合,促進(jìn)自噬體沿著降解靶標(biāo)擴(kuò)展,最終實(shí)現(xiàn)對受損內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片的包裹。目前發(fā)現(xiàn),哺乳動(dòng)物有6種Atg8家族蛋白:微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule associated protein 1 light chain 3,MAP1LC3)亞家族LC3A(兩種異構(gòu)體)、LC3B和LC3C,以及GABA A型受體相關(guān)蛋白(GABA type A receptorassociated protein,GABARAP)亞家族GABARAP、GABARAPL1和GABARAPL2[11]。

    哺乳動(dòng)物中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體通過LC3相互作用區(qū)域(LC3-interacting region,LIR)或GABARAP相互作用區(qū)域(GABARAP-interacting motif,GIM)直接募集自噬體上的LC3或GABARAP。酵母中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體通過Atg8相互作用區(qū)域(Atg8-interacting motif,AIM)與自噬體上的Atg8結(jié)合,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與自噬體的融合。相互作用蛋白組學(xué)研究發(fā)現(xiàn),有8種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白可作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體,包括FAM134B、Sec62、長鏈RTN3(RTN3 long isoform,RTN3L)、CCPG1、ATL3、TEX264、Atg39和Atg40(前6種存在于哺乳動(dòng)物,后2種存在于酵母)(圖1、表1)。最新研究發(fā)現(xiàn),可溶性蛋白質(zhì)CALCOCO1和Epr1也可作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體(前者存在于哺乳動(dòng)物,后者存在于酵母)。這些內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體在不同的組織、細(xì)胞亞區(qū)域、生理和病理?xiàng)l件下發(fā)揮作用,其多樣性和潛在機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。

    圖1 哺乳動(dòng)物和酵母中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體的結(jié)構(gòu)Fig.1 Structure of reticulophagy receptors in mammals and yeast

    表1 哺乳動(dòng)物中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體的特點(diǎn)Tab.1 Characteristics of reticulophagy receptors in mammals

    FAM134B是FAM134蛋白家族成員,通過羧基端的LIR結(jié)構(gòu)域與LC3B或GABARAP結(jié)合,誘導(dǎo)片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解。FAM134B跨膜區(qū)域的漿膜蛋白同源結(jié)構(gòu)域(reticulon-homology domain,RHD)有兩個(gè)楔形的跨膜螺旋夾和兩個(gè)兩親性的螺旋結(jié)構(gòu),通過寡聚化誘導(dǎo)膜彎曲及蛋白分選[12]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激條件下,活化的鈣調(diào)蛋白激酶-2(calcium/calmodulindependent protein kinase 2,CAMK2)磷酸化RHD,增強(qiáng)FAM134B在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)發(fā)生碎片化時(shí)的寡聚化和活性,促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[13]。RHD結(jié)構(gòu)域被破壞和FAM134B缺失可引起片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)大量擴(kuò)展[8]。饑餓可通過激活CCATT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCATT enhancer binding proteins,C/EBPβ)誘導(dǎo)FAM134B-2表達(dá),促進(jìn)FAM134B-2與自噬體及溶酶體的融合[14]。FAM134B介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬具有重要的生理功能。成纖維細(xì)胞生長因子18(fibroblast growth factor 18,F(xiàn)GF18)可通過轉(zhuǎn)錄因子TFEB/TFE上調(diào)FAM134B的表達(dá),特異性激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,促進(jìn)青鳉魚軟骨細(xì)胞蛋白分泌、軟骨生長和骨鈣化[15-16]。Forrester等[17]發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AM134B和內(nèi)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的鈣聯(lián)蛋白(calnexin,CANX)參與了原骨膠原的質(zhì)量控制:CANX與FAM134B相互作用,同時(shí)作為共受體識(shí)別內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)錯(cuò)誤折疊的原骨膠原,然后FAM134B與自噬體膜上的LC3結(jié)合,將包含CANX和原骨膠原的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)傳遞至溶酶體降解。然而,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬過度也可引起細(xì)胞損傷和相關(guān)疾病。FAM134B過表達(dá)可導(dǎo)致HeLa細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、未折疊蛋白反應(yīng)和細(xì)胞死亡[18]。

    Sec62是哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)位復(fù)合物Sec61/Sec62/Sec63的成分之一,可羧基端胞質(zhì)區(qū)含有一個(gè)LIR結(jié)構(gòu)域,可作為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的恢復(fù)過程,特異地傳遞過量的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段至自噬體,恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的穩(wěn)態(tài)[19]。球形脂聯(lián)素通過激活A(yù)MPK上調(diào)Sec62介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,減輕慢性間斷性低氧引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和H9C2心肌細(xì)胞凋亡[20]。在惡性瘧原蟲和植物中,Sec62的AIM結(jié)構(gòu)域也可與Atg8相互結(jié)合,參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。擬南芥Sec62突變體生長受限、授粉異常、繁殖能力下降[21-22]。

    漿膜蛋白R(shí)TN3L(the long isoform of RTN3,RTN3L)塑造了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的管狀區(qū)域,其氨基端有6個(gè)AIM結(jié)構(gòu)域,跨膜區(qū)域有一個(gè)RHD結(jié)構(gòu)域,可作為特異性受體與LC3/GABARAP結(jié)合。RTN3L的寡聚化足以觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的碎片化,協(xié)助管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)傳遞至溶酶體,且不依賴同樣具有RHD結(jié)構(gòu)域的FAM134B[23]。玉米胚乳中存在RTN1和RTN2的表達(dá),可以劑量依賴的方式重塑內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可促進(jìn)RTN1和RTN2與Atg8相互作用,調(diào)節(jié)大自噬,維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)[24]。

    作為一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的跨膜蛋白(無其他已知的生理功能),CCPG1有一個(gè)LIR結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)FIP200相互作用結(jié)構(gòu)域(FIP200 interacting region,F(xiàn)IR),對GABARAP和LC3具有雙重親和力。Smith等[25]發(fā)現(xiàn),CCPG1是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的效應(yīng)子,可通過與Atg8和FIP200相互作用參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,維持胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白穩(wěn)態(tài),防止蛋白質(zhì)聚集和未折疊蛋白反應(yīng)過度激活引起的細(xì)胞死亡。

    Atlastins(ATL1、ATL2、ATL3)是一類膜結(jié)合、動(dòng)力蛋白樣GTP酶,參與了管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的融合。饑餓狀態(tài)下,ATL3通過氨基端的兩個(gè)GABARAP互作結(jié)構(gòu)域特異性結(jié)合自噬體的GABARAP,介導(dǎo)管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解[26]。Liang等[27]發(fā)現(xiàn),ATL2位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體FAM134B的下游,其缺失可抑制FAM134B過表達(dá)引起的片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。目前研究發(fā)現(xiàn),F(xiàn)AM134B主要介導(dǎo)片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的自噬,表明ATL2也可能參與片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的重塑,協(xié)助分離FAM134B標(biāo)記的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),促進(jìn)自噬體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的融合。

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白TEX264有一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)LIR結(jié)構(gòu)域,參與管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解。與其他自噬受體相比,TEX264與LC3和GABARAP家族蛋白的相互作用更高效,表達(dá)更廣泛。TEX264約占饑餓狀態(tài)下自噬流量的50%[28]。單獨(dú)敲除TEX264可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬顯著減弱;同時(shí)敲除TEX264、FAM134B和CCPG1時(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬基本完全消失[29]。

    Atg39和Atg40可作為釀酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)特異性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體和核自噬受體。Atg39定位在核周內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和核被膜,誘導(dǎo)部分核的自噬隔離。Atg39的氨基端含有一個(gè)AIM和一個(gè)Atg11互作結(jié)構(gòu)域,以及一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域。在氮?jiǎng)儕Z的情況下,Atg39依賴的核周內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬和核自噬可促進(jìn)細(xì)胞存活。Atg40在皮層和胞質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中含量豐富,其氨基端含有一個(gè)AIM結(jié)構(gòu)域和兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域[30]。在饑餓條件下,自噬體的Atg8與Atg40多價(jià)結(jié)合,誘導(dǎo)Atg40的漿膜蛋白樣結(jié)構(gòu)域產(chǎn)生高度彎曲的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),并且包裝這些結(jié)構(gòu)域進(jìn)入自噬體[31]。

    CALCOCO1是一種可溶性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體,參與毒性蛋白質(zhì)和饑餓應(yīng)激引起的管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解,其羧基端含有一個(gè)FFAT[two phenylalanines(FF) in an acidic tract (AT),F(xiàn)FAT]樣結(jié)構(gòu)域和一個(gè)UIM(ubiquitin-interacting motif,UIM)結(jié)構(gòu)域,氨基端含有一個(gè)LIR結(jié)構(gòu)域。CALCOCO1通過FFAT樣結(jié)構(gòu)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白VAPA和VAPB相互作用,通過LIR和UIM結(jié)構(gòu)域與Atg8直接結(jié)合,觸發(fā)大自噬。與LC3相比,CALCOCO1傾向于與GABARAP結(jié)合。敲除CALCOCO1可導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)下的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受損[32-34]。

    Epr1是可溶性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體,由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)產(chǎn)生。Epr1的羧基端含有一個(gè)AIM和一個(gè)FFAT結(jié)構(gòu)域。Epr1通過FFAT結(jié)構(gòu)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白VAP相互作用定位在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。同時(shí),Epr1通過AIM結(jié)構(gòu)域與Atg8相互作用。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激時(shí),Epr1可被未折疊蛋白反應(yīng)調(diào)節(jié)因子肌醇依賴酶1α(inositol-requiring enzyme 1α,IRE1α)上調(diào)。Epr1缺失可導(dǎo)致細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的耐受力下降,死亡率上升[35]。

    1.2 Lst1/Sec24C-Sec23介導(dǎo)自噬體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的隔離 COPII貨物銜接復(fù)合物L(fēng)st1/Sec24C-Sec23除具有分泌功能外,還可靶向管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)特定區(qū)域進(jìn)行降解[36](圖2)。Lst1/Sec24C-Sec23通過與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白(內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體或分泌蛋白)的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相互作用來分選不同的貨物,引導(dǎo)貨物進(jìn)入分泌途徑或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬途徑,這兩種不同的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)運(yùn)輸途徑由各自的應(yīng)激反應(yīng)調(diào)節(jié)。Lst1/Sec24C介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬由營養(yǎng)剝奪或易聚集蛋白質(zhì)介導(dǎo)。在酵母中,上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體Atg40可誘導(dǎo)Lst1-Sec23與Atg40的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域相互作用,并包裝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入自噬體,介導(dǎo)自噬體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的隔離。在Torin2處理的U2OS細(xì)胞中,Lst1的哺乳動(dòng)物同源類似物Sec24C參與了FAM134B和RTN3L介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,表明Lst1的功能可能是保守的。但哺乳動(dòng)物中Sec24是否直接與FAM134B或RTN3L結(jié)合而介導(dǎo)自噬體對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的隔離仍需進(jìn)一步研究。包含Lst1/Sec24C-Sec23的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬位點(diǎn)需要內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白Lnp1穩(wěn)定管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的連接,其缺失可阻礙Atg40與Atg11(參與自噬體的形成)結(jié)合以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入自噬體[37]。

    1.3 泛素化參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬 Liang等[38]通過全基因組測序發(fā)現(xiàn)泛素化基因參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬(圖2)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白三重基序蛋白13(tripartite motif,TRIM13)(E3泛素連接酶)可自身泛素化并募集p62,同時(shí),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)駐留的分子伴侶通過精氨酰轉(zhuǎn)移酶1實(shí)現(xiàn)精氨酰化,這些精氨酰化的分子伴侶誘導(dǎo)p62的寡聚化,寡聚化的p62與自噬體上的LC3相互作用,表明p62可能作為一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體。

    圖2 哺乳動(dòng)物和酵母中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的機(jī)制Fig.2 Mechanisms of reticulophagy in mammals and yeast

    類泛素化Ufm1修飾也參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬[38]。與泛素化修飾類似,Ufm1修飾由E1樣活化酶(Uba5)、E2樣結(jié)合酶(Ufc1)和E3樣連接酶(UFL1)催化完成。DDRGK1是Ufm1修飾的重要調(diào)節(jié)因子,調(diào)控并維持UFL1的活性[39]。饑餓條件下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜蛋白DDRGK1將UFL1連接酶攜帶到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面,類泛素化修飾內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的RPN1和RPL26(兩者均為核糖體結(jié)合蛋白),促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,抑制IRE1α的表達(dá)和未折疊蛋白反應(yīng)。此外,RPN1可與Sec61/62/63轉(zhuǎn)位復(fù)合物相互作用,但Ufm1修飾是否影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體Sec62的表達(dá)水平與活性,以及促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的具體機(jī)制有待研究。上述研究結(jié)果提示泛素化在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬中發(fā)揮了重要作用。

    2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與疾病的關(guān)系研究進(jìn)展

    2.1 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與糖尿病 最近一系列研究發(fā)現(xiàn),內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬參與了胰腺胰島部和外分泌部正常功能的維持。胰島素基因突變所致的青少年糖尿病(mutant INS-gene-induced diabetes of youth,MIDY)與胰腺胰島部功能障礙有關(guān)。突變產(chǎn)生的Akita胰島素原在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中形成聚合物并包被正常的胰島素原,阻止其從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中分泌。Cunningham等[40]發(fā)現(xiàn),上調(diào)RTN3可促進(jìn)Akita胰島素原的清除,從而保證內(nèi)質(zhì)網(wǎng)輸出正常胰島素原,具有潛在的治療價(jià)值。胰腺外分泌部內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)蛋白聚集可導(dǎo)致未折疊蛋白反應(yīng)過度激活及組織損傷,而未折疊蛋白反應(yīng)可同時(shí)誘導(dǎo)CCPG1介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,維持胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)。CCPG1敲除會(huì)導(dǎo)致小鼠胰腺外分泌部的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度膨脹,且腔內(nèi)濃縮的包含物顆粒增多,炎性細(xì)胞浸潤增加,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子BiP、Chop、Grp94和sXBP1的表達(dá)水平升高[25]。

    2.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與腎臟損傷 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可介導(dǎo)碲化鎘引起的腎臟損傷。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn),小鼠靜脈注射碲化鎘后,腎臟是碲化鎘分布最多的器官之一,并出現(xiàn)功能障礙,且腎臟存在未折疊蛋白反應(yīng)和FAM134B介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),碲化鎘可破壞HEK細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的超微結(jié)構(gòu),使用抑制劑或siRNA阻斷未折疊蛋白反應(yīng)可緩解碲化鎘觸發(fā)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。此外,抑制未折疊蛋白反應(yīng)或FAM134B依賴性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可恢復(fù)HEK細(xì)胞的活力[41]。

    2.3 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與神經(jīng)系統(tǒng)疾病 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對于神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能維持非常重要。神經(jīng)細(xì)胞依賴自噬來控制蛋白的質(zhì)量并清除應(yīng)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。正常情況下,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬對神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用,其缺陷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。遺傳性感覺和自主神經(jīng)病Ⅰ型(hereditary sensory and autonomic neuropathy type Ⅰ,HSANⅠ)患者存在ATL3突變(Y192C和P338R),導(dǎo)致ATL3與GABARAP的相互作用受阻,引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬缺陷[25]。C型尼曼-匹克氏病是一種致命的、進(jìn)行性的神經(jīng)退行性疾病,由NPC1突變(突變產(chǎn)物I1061T NPC1)導(dǎo)致的功能缺失引起,可能存在自噬功能障礙[42]。與野生型相比,NPC1突變小鼠FAM134B mRNA水平無顯著差異,但FAM134B由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)移至自噬體,自噬溶酶體和溶酶體增多,表明尼曼-匹克病雖然自噬流量升高,但可能存在底物降解障礙[43]。在大鼠脊髓神經(jīng)疼痛模型中,鞘內(nèi)注射雷帕霉素可促進(jìn)FAM134B和LC3的表達(dá),增強(qiáng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,緩解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,減少caspase-3的表達(dá),減輕神經(jīng)疼痛;相反,鞘內(nèi)注射自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤(3-MA)可使神經(jīng)疼痛加重。缺乏有效的自噬時(shí),胞質(zhì)內(nèi)有毒的蛋白聚集物可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激水平升高,細(xì)胞凋亡增加[44]。

    2.4 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與腫瘤 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。在異檸檬酸脫氫酶1(isocitrate dehydrogenase 1,IDH1)突變的膠質(zhì)瘤中,2-羥戊二酸(由IDH1突變產(chǎn)生)抑制了膠原-4-輔氨酰羥化酶的活性,導(dǎo)致錯(cuò)誤折疊膠原Ⅳ在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中積累,觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,促進(jìn)FAM134B的表達(dá)及其介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)面積減小。由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是磷脂合成的位點(diǎn),因此,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可導(dǎo)致卵磷脂和腦磷脂合成減少。抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可恢復(fù)IDH突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的磷脂合成,觸發(fā)細(xì)胞凋亡,抑制腫瘤生長,延長IDH突變的神經(jīng)膠質(zhì)瘤小鼠的壽命[45]。

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬還可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。對于惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤,洛哌丁胺可觸發(fā)轉(zhuǎn)錄因子ATF4及其他內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物的表達(dá)上調(diào),誘導(dǎo)FAM134B和TEX264介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,引起自噬性細(xì)胞死亡[46]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬亦可促進(jìn)腫瘤耐藥。布吉他濱通過誘導(dǎo)持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞凋亡,具有顯著的抗癌作用。然而,布吉他濱在介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的同時(shí)也可促進(jìn)FAM134B介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,作為對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的保護(hù)機(jī)制。聯(lián)合使用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬抑制劑3-MA/氯喹可增強(qiáng)布吉他濱對結(jié)直腸癌的抗腫瘤作用[47]。目前,腫瘤領(lǐng)域與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬相關(guān)的研究局限于膠質(zhì)瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤及結(jié)腸癌。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬在不同類型腫瘤中發(fā)揮不同的作用,但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究,以實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療。

    2.5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與微生物感染 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬與細(xì)菌、病毒感染有關(guān)系。固有感受器TMEM173/STING可檢測內(nèi)在化的G+細(xì)菌產(chǎn)生的c-di-AMP,迅速調(diào)動(dòng)相互依賴的細(xì)胞免疫反應(yīng),包括內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)失活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬可恢復(fù)巨噬細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和促進(jìn)Ⅰ型干擾素反應(yīng)[48-49]。自噬在病毒感染中發(fā)揮雙重作用——抗病毒或促進(jìn)病毒感染,這取決于病毒種類以及病毒的復(fù)制階段。在人類胎兒的神經(jīng)干細(xì)胞中,Zika病毒可抑制Akt-mTOR信號(hào)通路,誘導(dǎo)自噬,促進(jìn)病毒感染,抑制神經(jīng)發(fā)生。自噬也具有抑制病毒復(fù)制的作用[50]。蟲媒病毒包括Dengue病毒和Zika病毒可利用內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜促進(jìn)自身裝配及成熟,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的降解會(huì)限制蟲媒病毒的復(fù)制。BPIFB3缺失可促進(jìn)FAM134B依賴的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬,導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解增加,抑制Dengue病毒和Zika病毒的復(fù)制[51-52]。然而多種蟲媒病毒,如Dengue病毒、Zika病毒和West Nile病毒可利用其NS2B3蛋白酶在RHD結(jié)構(gòu)域直接剪切FAM134B,阻止富含內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及病毒蛋白的自噬體的形成[53]。

    3 總結(jié)與展望

    內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬通過溶酶體降解未折疊蛋白質(zhì)、錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)和應(yīng)激的內(nèi)質(zhì)網(wǎng),維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。目前已發(fā)現(xiàn)10種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體,然而,不同應(yīng)激條件下激活的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體不同,新的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體也有待發(fā)現(xiàn)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的生理功能、分子調(diào)控機(jī)制及其與疾病的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究。雖然內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的研究仍處于新興階段,但其參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展,有望成為新的治療靶點(diǎn)。

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