術中個體化血壓管理對老年腹部大手術患者神經(jīng)認知功能的影響

尚子祥，李銳*

1安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院麻醉與圍術期醫(yī)學科，合肥 230601；2安徽醫(yī)科大學麻醉與圍術期醫(yī)學安徽普通高校重點實驗室，合肥 230601

隨著外科手術的普及，全球每年有超過3億次外科手術，雖然65歲以上的老年人只占總?cè)丝诘?4%，卻占總住院手術量的1/3[1-2]。外科操作及麻醉技術的發(fā)展顯著降低了嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率，但不能有效預防圍術期應激引起的老年大腦功能損傷[3]。其中，圍術期神經(jīng)認知障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)是老年患者術后常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為學習能力、注意力、記憶力及執(zhí)行力下降[4-5]，主要包括術后譫妄和認知功能障礙。老年患者術后譫妄的發(fā)生率為7%～56%[6-7]，術后1、2、6個月認知功能障礙的發(fā)生率分別為47%、23%、16%[8]。PND會延長住院時間，嚴重影響患者的生活質(zhì)量[4,9]。PND的危險因素包括年齡、受教育程度、手術類型、手術時長和術前衰弱等[9-11]。術中低血壓也是PND的危險因素之一[12]，有效預防和治療術中低血壓可減少PND的發(fā)生，但目前尚無統(tǒng)一的術中血壓管理標準，不同的血壓水平對PND的影響尚不明確。本研究探討了個體化術中血壓管理策略對接受腹部大手術的老年患者術后神經(jīng)認知功能的影響，以期為老年患者術中最佳血壓管理水平的制定及PND的預防提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 本研究為前瞻性隨機對照臨床試驗。選取2018年9月－2020年9月于安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院擇期行腹部大手術的患者210例為研究對象。納入標準：年齡＞65歲；美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American Society of Anesthesiology，ASA)風險分級Ⅱ－Ⅲ級；預期手術時長2 h以上。排除標準：術前存在認知功能障礙，簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分＜23分；嚴重的術前高血壓[收縮壓(systolic pressure，SBP)≥180 mmHg，或舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)≥110 mmHg]；合并其他精神系統(tǒng)疾病，如帕金森病及癲等；有嚴重視力障礙，無法理解和配合認知功能評估。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準[PJ-YX2018-017(F1)]，并在中國臨床試驗中心注冊(https://www.chictr.org.cn/index.aspx，ChiCTR1800017786)，患者或家屬簽署知情同意書。

采用隨機數(shù)字表法將患者分為個體化組(n=105)與對照組(n=105)，個體化組術中維持SBP波動在基礎值的±10%以內(nèi)，對照組維持SBP ≥90 mmHg或SBP下降不超過基礎值的40%。血壓基礎值定義為患者入院后前3 d在病房安靜狀態(tài)下測得的血壓均值。

1.2 麻醉方法 入手術室后連續(xù)監(jiān)測心電圖、脈搏血氧飽和度，行橈動脈及中心靜脈穿刺，監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓和中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，采用腦電雙頻指數(shù)監(jiān)測儀(美國Aspect公司)監(jiān)測腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)。麻醉誘導：依次靜脈注射咪達唑侖0.025 mg/kg、舒芬太尼0.3～0.5 μg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、羅庫溴銨0.6 mg/kg完成麻醉誘導，氣管插管后于Avance麻醉工作站(美國Datex-Ohmeda公司)行機械通氣，新鮮氣體流量2 L/min，潮氣量6～8 ml/kg，吸呼比為1:2，呼吸頻率10～16次/min，吸入氧濃度100%，維持呼氣末二氧化碳分壓35～45 mmHg。麻醉維持：靜脈輸注丙泊酚2～4 mg/(kg·h)、吸入七氟醚0.4～0.6 MAC、瑞芬太尼10～20 μg/(kg·h)、順式阿曲庫銨0.1～0.2 mg/(kg·h)，維持適宜的麻醉深度(維持BIS 40～60)。術畢停用丙泊酚和瑞芬太尼，患者恢復自主呼吸后常規(guī)靜脈注射阿托品0.02 mg/kg和新斯的明0.05 mg/kg拮抗殘余肌松效應，清醒后拔除氣管導管，送麻醉恢復室或重癥監(jiān)護室，術后鎮(zhèn)痛采用靜脈自控鎮(zhèn)痛，鎮(zhèn)痛泵處方為舒芬太尼150 μg+格拉司瓊2 mg稀釋至100 ml生理鹽水中，背景劑量2 ml/h。

1.3 血壓管理 補液速度5～7 ml(kg·h)，CVP維持在5～12 cmH2O，以晶膠體積比2:1糾正失血量。為了達到各組預定的血壓水平，在滿足BIS 40～60的條件下，若個體化組SBP下降超過基礎值的10%、對照組SBP＜90 mmHg或SBP下降超過基礎值的40%，則靜脈泵注去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)，起始劑量0.02 μg/(kg·min)，根據(jù)情況在0.02～0.1 μg/(kg·min)范圍內(nèi)調(diào)整劑量[13]，維持血壓在目標范圍內(nèi)；若心率(heart rate，HR)＜60次/min并伴有低血壓或者HR＜50次/min持續(xù)1 min以上，則靜脈注射阿托品0.25 mg/次和(或)麻黃堿6 mg/次。若發(fā)生高血壓(SBP＞180 mmHg)，則靜脈注射尼卡地平0.2～0.5 mg/次；若HR＞100次/min，則靜脈注射艾司洛爾10 mg/次。

1.4 觀察指標 記錄兩組患者的性別、年齡、ASA分級、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、術前MMSE評分、血壓、術前合并癥等基本資料；誘導前(T0)、手術開始(T1)，手術開始后30 min(T2)、60 min(T3)、90 min(T4)、120 min(T5)、150 min(T6)，以及手術結(jié)束時(T7)的血壓、HR和BIS；手術時間、術中液體輸入量、尿量、血管活性藥物使用情況。

1.4.1 主要指標 (1)術后第1、3、7天的中文修訂版譫妄診斷量表(confusion assessment method-Chinese reversion，CAM-CR)[14]評分和MMSE評分[15]，并計算術后第1、3、7天MMSE評分與術前1 d的差值(ΔMMSE)；(2)術后1個月的修訂版認知功能電話問卷(telephone interview for cognitive statusmodified，TICS-m)評分。

1.4.2 次要指標 術后第1、3天的疼痛視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)評分，術后拔除腹腔引流管時間，術后胃腸道首次通氣時間，住院總時間，以及術后1個月的嚴重并發(fā)癥發(fā)生情況，包括肺部感染、充血性心力衰竭、心肌梗死、急性腎損傷、腦卒中等。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。采用Shapiro-wilk方法對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布者以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不符合正態(tài)分布者以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。組內(nèi)不同時間點比較采用重復測量的方差分析。計數(shù)資料以率(%)表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組術前基線資料比較 兩組患者性別、年齡、ASA分級、BMI、文化程度、MMSE評分及術前合并癥差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表1)。

表1 兩組老年腹部大手術患者術前基線資料比較(n=105)Tab.1 Comparison of the baseline data of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (n=105)

2.2 兩組圍術期資料比較 兩組術中丙泊酚、瑞芬太尼及順阿曲庫銨用量差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組術中麻黃堿、艾司洛爾、尼卡地平等血管活性藥物使用情況差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。與對照組比較，個體化組使用去甲腎上腺素患者占比明顯增加，差異有統(tǒng)計學意義(72.4%vs. 19.0%，P＜0.001)(表2)。

表2 兩組老年腹部大手術患者術中麻醉藥物和血管活性藥物使用情況比較(n=105)Tab.2 Comparison of intraoperative consumption of anesthetics and vasoactive drugs of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (n=105)

與對照組比較，個體化組術后引流管放置時間和住院時間明顯縮短(P＜0.05)。兩組患者手術時間、輸液總量、出血量、尿量、術后首次通氣時間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表3)。

表3 兩組老年腹部大手術患者術中資料和術后恢復情況比較(, n=105)Tab.3 Comparison of intra- and post-operative recovery data of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

表3 兩組老年腹部大手術患者術中資料和術后恢復情況比較(, n=105)Tab.3 Comparison of intra- and post-operative recovery data of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

(1)引流管放置時間為從手術結(jié)束至腹腔引流管拔除的天數(shù)

項目 個體化組 對照組 t P手術時間(min) 250.1±56.0 256.8±62.2 0.5300.598術中輸液總量(ml) 1713.3±387.41762.2±454.30.5430.588術中出血量(ml) 226.4±61.5 220.5±58.4 0.4470.390術中尿量(ml) 346.7±128.9 337.8±112.70.3700.712引流管放置時間(1)(d) 10.9±3.5 12.8±5.0 2.0920.039術后首次通氣時間(d) 3.8±1.5 3.6±1.1 0.4030.689住院時間(d) 21.0±5.6 23.6±6.2 2.1110.038

2.3 兩組術中不同時間點血壓、HR、BIS比較與T0時比較，兩組T1－T7時SBP、MAP和BIS明顯降低(P＜0.05)，個體化組T1－T3、T5－T7時DBP明顯降低(P＜0.05)，對照組T1－T7時DBP明顯降低(P＜0.05)。與T0時比較，兩組T1－T6時HR明顯減慢(P＜0.05)。與對照組比較，個體化組T1－T7時SBP、MAP明顯升高(P＜0.05)，T4時DBP明顯升高(P＜0.05)(表4)。

表4 兩組老年腹部大手術患者術中不同時間點血壓、HR、BIS比較 (, n=105)Tab.4 Comparison of blood pressure, HR and BIS at various time points of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

表4 兩組老年腹部大手術患者術中不同時間點血壓、HR、BIS比較 (, n=105)Tab.4 Comparison of blood pressure, HR and BIS at various time points of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

SBP. 收縮壓；DBP. 舒張壓；MAP. 平均動脈壓；HR. 心率；BIS. 腦電雙頻指數(shù)；與T0時比較，(1)P＜0.05；與對照組比較，(2)P＜0.05。

項目 T0 T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7個體化組SBP(mmHg) 136.3±14.7120.4±17.9(1)(2)123.4±14.8(1)(2)121.9±15.2(1)(2)126.2±13.8(1)(2)120.0±14.8(1)(2)120.7±13.7(1)(2)122.6±17.6(1)(2)DBP(mmHg) 75.4±9.2 66.1±10.9(1) 67.2±8.9(1) 66.8±9.3(1) 69.8±10.6(2) 65.3±9.4(1) 65.3±7.6(1) 66.5±9.2(1)MAP(mmHg) 95.7±9.3 84.2±12.3(1)(2) 85.9±9.6(1)(2) 85.2±9.9(1)(2) 88.6±9.9(1)(2) 83.6±9.4(1)(2) 83.8±8.7(1)(2) 85.2±10.4(1)(2)HR(次/min) 73.6±8.0 63.1±8.3(1) 62.3±6.8(1) 62.0±8.3(1) 63.7±7.0(1) 65.6±8.8(1) 68.4±6.6(1) 74.4±9.3 BIS 96.5±3.6 44.6±4.5(1) 45.2±5.2(1) 48.0±4.8(1) 46.4±3.8(1) 46.0±5.0(1) 50.7±5.0(1) 76.6±7.1(1)對照組SBP(mmHg) 137.8±13.5112.0±16.2(1) 113.9±10.3(1) 112.3±12.6(1) 114.2±11.9(1) 110.0±12.3(1) 111.3±12.9(1) 113.5±15.1(1)DBP(mmHg) 76.2±8.1 63.2±8.3(1) 63.9±8.0(1) 63.5±8.0(1) 66.8±7.5(1) 62.9±7.0(1) 63.1±8.3(1) 63.4±8.7(1)MAP(mmHg) 96.7±7.8 79.3±10.4(1) 80.6±7.1(1) 79.7±8.1(1) 81.6±7.5(1) 78.7±7.7(1) 79.3±8.8(1) 80.2±9.9(1)HR(次/min) 72.9±8.1 62.2±6.5(1) 62.2±6.6(1) 62.4±7.4(1) 62.9±8.2(1) 64.9±9.2(1) 67.7±7.5(1) 73.9±10.2 BIS 95.9±3.0 43.2±5.1(1) 44.8±6.0(1) 47.1±5.5(1) 45.7±4.6(1) 46.3±4.7(1) 48.5±4.8(1) 75.5±8.0(1)

2.4 兩組術后認知情況比較 與術前基礎值比較，兩組術后第1、3天MMSE評分明顯降低(P＜0.05)，對照組術后第7天MMSE評分明顯降低(P＜0.05)。與對照組比較，個體化組術后第1、3天MMSE評分明顯升高(P＜0.05)，ΔMMSE和CAM-CR評分明顯降低(P＜0.05)。兩組術后第1、3天VAS評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)(表5)。

表5 兩組老年腹部大手術患者不同時間點MMSE、ΔMMSE、CAM-CR與VAS評分比較(, n=105)Tab.5 Comparison of MMSE, ΔMMSE, CAM-CR and VAS scores at various time points of elderly patient in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

表5 兩組老年腹部大手術患者不同時間點MMSE、ΔMMSE、CAM-CR與VAS評分比較(, n=105)Tab.5 Comparison of MMSE, ΔMMSE, CAM-CR and VAS scores at various time points of elderly patient in two groups undergoing major abdominal surgery (, n=105)

MMSE. 簡易智能精神狀態(tài)量表；CAM-CR. 中文修訂版譫妄診斷量表；VAS. 視覺模擬量表；ΔMMSE. MMSE實測值減去術前基礎值；與MMSE基礎值比較，(1)P＜0.05。

項目 個體化組 對照組 t P MMSE評分(分)基礎值 26.1±2.0 26.5±1.9 0.540 0.590術后第1天 24.0±2.8(1) 22.8±2.7(1) 2.124 0.032術后第3天 24.7±2.7(1) 23.6±2.4(1) 2.125 0.037術后第7天 25.3±2.6 25.1±2.5(1) 0.414 0.677 ΔMMSE術后第1天 -2.0±2.5 -3.5±2.3 2.859 0.005術后第3天 -1.3±2.5 -2.7±1.6 3.044 0.003術后第7天 -0.7±2.1 -1.2±1.4 1.294 0.199 CAM-CR評分(分)術后第1天 15.4±3.6 17.2±4.2 2.089 0.040術后第3天 12.8±2.7 14.2±3.1 2.236 0.028術后第7天 11.4±0.7 11.6±0.8 1.380 0.171 VAS評分(分)術后第1天 1.9±1.9 2.3±2.0 0.615 0.540術后第3天 1.9±1.5 1.7±1.7 0.409 0.683

兩組術后1個月TICS-m評分差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。個體化組有31例(29.5%，31/105)、對照組有35例(33.3%，35/105)出現(xiàn)認知功能受損，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。個體化組和對照組分別有11例(10.5%，11/105)和13例(12.4%，13/105)出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥，差異無統(tǒng)計學意義(表6)。

表6 兩組老年腹部大手術患者術后1個月TICS-m評分及并發(fā)癥發(fā)生情況比較(n=105)Tab.6 Comparison of TICS-m score and complications at 1 month postoperatively of elderly patients in two groups undergoing major abdominal surgery (n=105)

3 討 論

老年患者是PND的高危群體，血管硬化和交感神經(jīng)張力增加導致血壓調(diào)節(jié)能力受損，易引起圍術期低血壓，導致大腦發(fā)生缺血性損傷[16]。因此，針對個體生理特點制定的血壓目標值可能更適合老年患者。本研究將術中SBP波動維持在基礎值的±10%以內(nèi)，有助于改善老年腹部大手術患者術后早期神經(jīng)認知功能，并縮短住院時間，但對術后1個月神經(jīng)認知功能無明顯影響。

術中血壓與PND的關系一直存在爭議，主要因血壓管理水平、基礎血壓的定義以及血壓分析方法不同所致。ISPOCD研究發(fā)現(xiàn)，術中MAP在30 min內(nèi)下降基線值的40%以上與PND的發(fā)展無關[9]。Hirsch等[17]發(fā)現(xiàn)，術后譫妄與術中SBP的波動關系密切，而與低血壓及其持續(xù)時間無關。最近一項隨機對照研究以術前基礎血壓值為參考，發(fā)現(xiàn)術中維持血壓高于基礎值的10%有利于降低術后譫妄的發(fā)生率[18]。Futier等[13]發(fā)現(xiàn)，術中SBP波動控制在基線值的10%以內(nèi)可顯著降低術后重要器官功能障礙的發(fā)生率，改善基于格拉斯哥昏迷評分的意識狀態(tài)，但該評分主要用于腦外傷、顱腦術后等不同程度昏迷的患者，并不適用于普通外科患者。因此，本研究以SBP基礎值的±10%為干預閾值，結(jié)果顯示個體化組術后第1、3天的認知表現(xiàn)明顯優(yōu)于對照組，提示本方案可能通過增加腦組織灌注而改善老年患者術后早期神經(jīng)認知功能。兩組術后第7天MMSE評分基本恢復至基礎水平，考慮與PND多發(fā)生于術后早期有關，該變化趨勢與部分隨機對照試驗結(jié)果相似[18-20]。

與單純激活α受體的去氧腎上腺素相比，NE可同時激活分布在心臟和下腔靜脈的部分β受體，進而增加回心血量和心輸出量，且對心率和心排量影響較小，能更有效地糾正低血壓[21]。本研究中NE起始劑量為0.02 μg/(kg·min)，術中根據(jù)血壓水平實時調(diào)整，使血壓管理更為精細化。個體化組70%以上的患者使用了NE，對血管活性藥物的需求明顯增加，但兩組用量差異無統(tǒng)計學意義。本研究中個體化組患者能夠較早拔除引流管，出院時間較對照組縮短，考慮可能與改善組織氧合和灌注從而減少器官炎癥及滲出有關，但兩者之間的聯(lián)系有待進一步探討。

CAM-CR和MMSE均是目前常用的神經(jīng)功能評估量表。CAM-CR是根據(jù)譫妄診斷量表(confusion assessment method，CAM)修訂的適合我國使用的量表，其項目齊全，不易漏診[14]。MMSE量表內(nèi)容完善，其結(jié)果與教育程度相關，文盲通常不低于17分，小學水平在20分以上，初中及以上水平在24分以上[15]。本組患者平均受教育程度為5年，相當于小學水平，而MMSE評分高達26分，考慮與量表難度較小，易取得高分有關[22]。因術前低認知功能與術后認知功能減退密切相關[23]，故本研究將術前MMSE評分低于23分的患者排除[9]，一定程度上減少了術前認知功能對結(jié)果的影響。有研究顯示，TICS-m問卷與MMSE量表相關性良好，敏感性及特異性更高[24]。按照低于31分為認知功能受損的判定標準，本研究發(fā)現(xiàn)術后1個月認知功能受損發(fā)生率為31.4%，低于Daiello等[8]報道的發(fā)生率(47%)，考慮與后者納入患者的年齡更大有關。本研究兩組認知功能受損發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，未發(fā)現(xiàn)本方案在改善術后遠期認知功能上的價值。

本研究存在以下局限性：雖然TICS-m問卷與MMSE量表相關性較好，但量表前后不一致可能會在一定程度上掩蓋術后認知功能的動態(tài)變化；短暫的術中低血壓也可能與術后不良事件相關[25]，本研究未詳細記錄術中低血壓的發(fā)生次數(shù)和持續(xù)時間，因此不能排除短暫低血壓干擾研究結(jié)果的可能性。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，老年腹部大手術患者術中維持SBP波動在基礎值±10%以內(nèi)的個體化管理策略，有助于改善術后早期神經(jīng)認知功能，縮短住院時間，但對術后1個月的神經(jīng)認知功能無明顯影響。