唇腺病理活檢在干燥綜合征疾病中的應(yīng)用及價(jià)值

魏超楠 原艷妮 張琳琳 郭儒衡 李銘瑄 毋慧強(qiáng) 趙 清*

1.河南大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河南 開封 475000；2.河南大學(xué)淮河醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 開封475000

干燥綜合征（Sj?gren's syndrome，SS），也被稱為舍格倫綜合征，為自身免疫性疾病，主要累及唾液腺、淚腺和其他外分泌腺體，常見癥狀是眼睛干澀、口干，并將導(dǎo)致肺、腎、皮膚、神經(jīng)、血液和淋巴結(jié)及其他臟器系統(tǒng)受累。調(diào)查［1］顯示，SS 的發(fā)病率在風(fēng)濕免疫性疾病中居第2 位，多見于40～50 歲女性，各年齡段均可發(fā)病。

SS 起病隱匿，癥狀復(fù)雜多樣，預(yù)后與病程長短、系統(tǒng)損傷嚴(yán)重程度有關(guān)。若就診時(shí)病灶僅局限于外分泌腺如唾液腺、淚腺等，經(jīng)醫(yī)治后患者預(yù)后良好；出現(xiàn)內(nèi)臟損傷時(shí)，經(jīng)適當(dāng)醫(yī)治，病情尚能夠得到控制；若醫(yī)治不及時(shí)，病情會進(jìn)一步惡化，出現(xiàn)肺纖維化、惡性淋巴瘤、腎功能不全、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變等，預(yù)后非常差，嚴(yán)重影響SS 患者的生活質(zhì)量。

因?yàn)槠涮禺愋暂^高，診斷干燥綜合征很重要的是唇腺組織病理學(xué)檢查。唇腺活檢雖是有創(chuàng)檢查，但傷害很小且可操作性好，術(shù)后并發(fā)癥較少且發(fā)生幾率很小。Obinata［2］的研究顯示，唇腺活檢的靈敏度為63.9%、特異度為91.9%。在臨床中仍有18%～40% 患者的唇腺活檢病理結(jié)果為陰性［3］，這可能與唇腺增齡性改變和SS 唇腺病理學(xué)變化相似有關(guān)。本研究旨在探討唇腺活檢病理結(jié)果對SS 患者的疾病活動指數(shù)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及系統(tǒng)受累的意義。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2017 年1 月至2019 年1 月在河南大學(xué)淮河醫(yī)院住院診治的干燥綜合征患者53 例，其診斷符合2002 年修訂的SS 國際分類標(biāo)準(zhǔn)，且不符合排除標(biāo)準(zhǔn)［4］。

1.2 研究方法

回顧性收集整理干燥綜合征患者的一般資料、臨床癥狀、唇腺活檢、血清學(xué)及免疫學(xué)指標(biāo)、胸部CT、干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）等。

1）唇腺活檢要領(lǐng)。對患者實(shí)行局部麻醉，在患者下唇收集1～2 只唇腺，用10%甲醛液固定，包埋切片后，蘇木精?伊紅染色。唇腺組織病理學(xué)檢查的陽性標(biāo)準(zhǔn)為：4 mm2范圍內(nèi)出現(xiàn)1 個以上淋巴浸潤灶（每灶炎性細(xì)胞≥50 個）［5］。

2）ESSDAI 評分內(nèi)容。主要包括12 個方面，分別為肺、關(guān)節(jié)、皮膚、骨骼肌、周圍神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、血清學(xué)變化（主要為IgG）、腎臟、淋巴結(jié)、腺體、全身癥狀［6］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，用n（%）描述計(jì)數(shù)資料，用來表示契合正態(tài)分布的計(jì)量資料。采用χ2檢驗(yàn)分析分類資料，用秩和檢驗(yàn)分析等級資料，用Spearman 相關(guān)性分析進(jìn)一步分析相關(guān)性。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究收集的53 例干燥綜合征患者的病例中，女性52 例（占98.11%），男性1 例（占1.89 %）；患者年齡28～74 歲，中位數(shù)54 歲。根據(jù)唇腺活檢情況將患者分為唇腺活檢陰性組（4 mm2范圍內(nèi)淋巴浸潤灶＜1 個）及唇腺活檢陽性組（4 mm2范圍內(nèi)淋巴浸潤灶≥1 個）。唇腺活檢病理陽性組患者33 例（占62.26 %），陰性組患者20 例（占37.74 %）人，兩組對發(fā)病年齡和性別都進(jìn)行比較，結(jié)果顯示均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.2 ESSDAI 評分和胸部CT

評估疾病嚴(yán)重程度，常用ESSDAI 評分，首先根據(jù)評分標(biāo)準(zhǔn)，將SS 患者分為兩個亞組，其中活動組的ESSDAI ＞4 分，與之相反，而非活動組的ESSDAI≤4 分。唇腺活檢的陽性組的ESSDAI 評分則為（11.9±7.11）分，唇腺活檢的陰性組的ESSDAI 評分則為（10.4±8.18）分，唇腺活檢陽性組與陰性組患者的疾病活動度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者ESSDAI 評分與肺間質(zhì)改變情況（n）

2.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

2.3.1 血常規(guī)及生化指標(biāo)

唇腺活檢陽性組中血紅蛋白（HB）減少、血小板（PLT）降低、肌酐（Cr）升高的比例高于唇腺活檢陰性組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。相對唇腺活檢陰性組，唇腺活檢陽性組谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的比例低，兩者間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。唇腺活檢陽性組與陰性組患者的其他血清學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）等，未見顯著性差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)檢查指標(biāo)比較［n（%）］

2.3.2 免疫學(xué)指標(biāo)

唇腺活檢陽性組中抗SSA／RO52 抗體陽性、C3 減少的比例高于唇腺活檢陰性組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。唇腺活檢陽性組與陰性組患者的其他免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未見顯著性差異（P＞0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫學(xué)檢查指標(biāo)比較［n（%）］

2.4 相關(guān)性分析

干燥綜合征患者唇腺活檢病理結(jié)果與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的相關(guān)性如表4 所示，唇腺活檢病理結(jié)果陽性與血紅蛋白升高（r＝-0.290）、血小板升高（r＝-0.378）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（r＝-0.324）、以及補(bǔ)體C3 升高（r＝-0.278）呈負(fù)相關(guān)，唇腺活檢病理結(jié)果的陽性與肌酐的升高（r＝0.274）和An?SSA／RO52陽性（r＝0.401）呈正相關(guān)。

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)相關(guān)性分析

3 討論

SS 是可以使全身多系統(tǒng)受累的一種慢性疾病，外分泌腺的淋巴細(xì)胞浸潤是其主要的病理學(xué)表現(xiàn)。該病的發(fā)病原因和機(jī)制尚無統(tǒng)一結(jié)論，可能是病毒感染、性激素異常、遺傳和環(huán)境等因素作用下，機(jī)體被引發(fā)了異常的免疫反應(yīng)，并且對組織造成了損傷。作為診斷SS 的特異性較高的指標(biāo)之一，唇腺活檢的病理結(jié)果須滿足每4 mm2范圍內(nèi)出現(xiàn)1 個以上淋巴浸潤灶。王晨瓊［3］認(rèn)為隨年齡增長而有唇腺淋巴細(xì)胞浸潤呈增加趨勢，使確診結(jié)果不夠嚴(yán)謹(jǐn)。本研究招募30 名不同年齡段的正常人的唇腺組織作為SS 患者的病理結(jié)果的確診對照，以減小年齡因素對確診的干擾。

臨床工作中常用干燥綜合征疾病活動指數(shù)（ESSDAI）對SS 病情進(jìn)行評估的指數(shù)，而唇腺活檢與ESSDAI 之間的聯(lián)系，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)唇腺活檢陽性組與陰性組SS 患者的疾病活動度未見顯著性差異（P＞0.05），說明唇腺組織的炎性浸潤程度與疾病的嚴(yán)重程度可能并無必然的聯(lián)系。

干燥綜合征常累及血液系統(tǒng)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，臨床上出現(xiàn)血小板減少的SS 患者約5%～13%，出現(xiàn)貧血的SS 患者約20%，出現(xiàn)白細(xì)胞減少的SS 患者約33%［7］。通過本研究，唇腺活檢陽性組病例中血小板降低5 例（占15.1%）、貧血12 例（占36.4%）、白細(xì)胞減少12 例（占36.4%）；唇腺活檢陰性組病例中血小板降低0 例、貧血2 例（占10%）、白細(xì)胞減少4例（占20%）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果提示唇腺活檢病理結(jié)果呈陽性時(shí)，SS 患者更易出現(xiàn)貧血及血小板減少。此外，相較唇腺活檢結(jié)果為陰性的患者，出現(xiàn)肌酐升高（0% vs 12.1%）的可能性在唇腺活檢陽性的患者中更高。伴發(fā)血紅蛋白減少的SS 患者中，肌酐異常升高的有3 例（占21%），且相關(guān)性分析顯示，貧血的患者腎損害發(fā)生率較高，與已報(bào)道文獻(xiàn)基本一致。故在SS 的診斷和治療進(jìn)程中，醫(yī)生也應(yīng)重視唇腺活檢呈陽性的患者是否并發(fā)血液系統(tǒng)和腎臟的損害，及時(shí)調(diào)整治療計(jì)劃，更好地控制病情。

國內(nèi)外研究［8?9］表明，干燥綜合征出現(xiàn)肝損害的發(fā)生率為5%～35%，病程越長發(fā)生幾率越大，患者可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等異常升高。在本研究選取的病例當(dāng)中，伴發(fā)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高的SS 患者有8 例，占15%。相較于唇腺活檢陽性的患者，唇腺活檢檢查結(jié)果為陰性的患者，往往更易出現(xiàn)ALT 升高（6.1% vs 30%）。因此，SS 患者應(yīng)定期監(jiān)測肝功能，及時(shí)遏制SS 肝損害的進(jìn)一步發(fā)展，同時(shí)應(yīng)重視對唇腺活檢陰性、出現(xiàn)不明原因的ALT 異常升高的患者進(jìn)行SS 的篩查，以免延誤治療。

SS 患者受累的唇腺組織中以T 淋巴細(xì)胞浸潤為主，還包括B 淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及NK 細(xì)胞［10］。SS 患者外分泌腺中浸潤的T 淋巴細(xì)胞可釋放IL?6、CXCL12 等細(xì)胞因子刺激B 淋巴細(xì)胞的活化和增殖，B 細(xì)胞高度活躍可能是導(dǎo)致SS 免疫系統(tǒng)紊亂的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。Ewa A Szyszko 等［11］發(fā)現(xiàn)SS 患者唾液腺中IgG 與IgA 表達(dá)的漿細(xì)胞數(shù)量與血清中IgG 和IgA 水平并無相關(guān)性。本研究中IgG水平正常的SS 患者，唇腺活檢呈陽性的概率是IgG升高患者的5 倍，提示外分泌腺體免疫反應(yīng)程度與全身免疫反應(yīng)水平可能不平行，其發(fā)病機(jī)制有待進(jìn)一步探討。B 細(xì)胞高度活躍的過程中，其可產(chǎn)生多種抗體，主要是抗SSA 和抗SSB 抗體，它們在疾病的診斷中，有非常重要的意義。SSA／RO 抗原同時(shí)存在于心、肝、腎和腦等臟器中，52KDSSA 蛋白和60KDSSA 蛋白是其具有抗原性的兩種蛋白成分。通過本研究可以發(fā)現(xiàn)，陽性組的患者抗SSA／RO52抗體較唇腺活檢陰性組的患者易呈陽性（78.8% vs 40%）。另外，陽性組也更容易出現(xiàn)補(bǔ)體C3 的降低（18.2% vs 0%），免疫系統(tǒng)異常補(bǔ)體大量消耗可能是導(dǎo)致這個現(xiàn)象的原因。發(fā)病年齡較早的SS 患者存在補(bǔ)體下降時(shí)，可能更易發(fā)展為系統(tǒng)性紅斑狼瘡［12］，臨床上需注意警惕。

SS 早期即可出現(xiàn)肺部受累，肺間質(zhì)病變?yōu)镾S 肺部受累的主要表現(xiàn)，文獻(xiàn)報(bào)道臨床肺部受累發(fā)生率為9%～60%［13］。研究［14］發(fā)現(xiàn)SS 合并肺間質(zhì)病變易出現(xiàn)CRP 升高，且與肺部CT 表現(xiàn)蜂窩樣等實(shí)變影相關(guān)。本研究中有32%的患者出現(xiàn)了肺間質(zhì)病變，其中有3 例伴有CRP 升高的表現(xiàn)，而肺部CT 改變與CRP 水平的相關(guān)性有待于更高質(zhì)量的臨床研究。

綜上所述，干燥綜合征患者的唇腺活檢病理結(jié)果呈陽性時(shí)，更易出現(xiàn)貧血、血小板減少、肌酐升高、抗SSA／RO52 抗體呈陽性及補(bǔ)體C3 降低，唇腺活檢陰性組的患者較易出現(xiàn)ALT 升高。臨床工作中將唇腺病理結(jié)果及其他臨床資料結(jié)合，早期預(yù)判系統(tǒng)受累情況，對本病的診治具有十分重要的意義。