萬古霉素致難治性藥物熱伴白細(xì)胞減少誤診一例

王凡，王金永

隨著廣譜抗生素在臨床的廣泛使用，病原微生物藥物敏感性逐漸下降，耐藥現(xiàn)象常有發(fā)生，使萬古霉素（Vancomycin）的臨床運(yùn)用不斷增加。萬古霉素所導(dǎo)致的難治性藥物熱伴白細(xì)胞減少等不良反應(yīng)臨床上較為罕見，部分臨床醫(yī)生對其認(rèn)識(shí)不足，容易導(dǎo)致誤診誤治，回顧性分析1 例將萬古霉素藥物不良反應(yīng)誤診為感染未控制的病例。

1 病例報(bào)告

患者 女，39 歲，因?qū)m頸癌術(shù)后39 d，發(fā)熱5 d，于2020年7 月31 日就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬龍巖第一醫(yī)院（我院）。既往史：乙肝病毒攜帶十余年，定期復(fù)測肝功能，半年前口服恩替卡韋（0.5 mg，1 次/d）抗病毒至今。2015年于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行子宮下段剖宮產(chǎn)術(shù)+雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)（具體不詳），否認(rèn)食物藥物過敏史，否認(rèn)外傷及其他手術(shù)史。婚育史：2011年孕足月順娩1 男嬰，2015年孕足月剖宮產(chǎn)娩1 女嬰，孕1+個(gè)月人工流產(chǎn)1 次，否認(rèn)產(chǎn)褥感染及產(chǎn)后出血史。性伴侶為其配偶，否認(rèn)冶游史，適齡結(jié)婚，未發(fā)現(xiàn)宮頸癌高危因素。2020年6 月22 日因子宮頸癌于我院行經(jīng)腹廣泛全子宮+雙附件切除+雙側(cè)卵巢血管高位結(jié)扎術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃+腸粘連松解術(shù)，術(shù)中順利，術(shù)后病理回報(bào)：（廣泛全子宮+雙附件）宮頸中分化腺癌，大小2.5 cm×2.0 cm×0.5 cm，侵犯宮頸＜1/3 肌層，未見神經(jīng)侵犯及脈管內(nèi)癌栓，宮體、雙側(cè)宮旁及雙側(cè)附件均未見癌累及，陰道切緣凈，送檢盆腔淋巴結(jié)均未見癌轉(zhuǎn)移。免疫組織化學(xué)結(jié)果：Ki-67（98%），P16（彌漫強(qiáng)+），癌胚抗原（CEA，3+），波形蛋白（Vimentin，－），雌激素抗體（－），孕激素抗體（－），P53（－）；根據(jù)術(shù)后病理及國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2018 宮頸癌分期，診斷為中分化子宮頸腺癌（pTⅠB2N0M0）?；颊哂? 月3 日康復(fù)出院，出院后囑加強(qiáng)營養(yǎng)，未口服藥物。7 月26 日無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38.5 ℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰，無乏力、胸悶，自行口服頭孢地尼（0.1 g/次，3 次/d），療效欠佳，遂就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，彩色超聲檢查發(fā)現(xiàn)右下腹部混合回聲團(tuán)塊（10.3 cm×4.3 cm）；下腹部CT 平掃+增強(qiáng)檢查提示右側(cè)腰肌腫脹，右側(cè)腰大肌內(nèi)側(cè)積液，向下形成囊狀水樣密度灶（6.5 cm×4.4 cm），右側(cè)盆腔圓形囊狀低密度影伴周圍脂肪間隙模糊，考慮膿腫可能性大。2020年7 月27—30 日，予頭孢哌酮舒巴坦及甲硝唑抗感染治療，療效欠佳，仍反復(fù)高熱，遂轉(zhuǎn)我院住院治療。

入院考慮診斷：發(fā)熱待查，盆腔膿腫？子宮頸癌術(shù)后。2020年7 月31 日—8 月3 日予哌拉西林鈉他唑巴坦鈉（特治星）抗感染治療，療效欠佳，患者仍反復(fù)高熱，體溫最高達(dá)39.4 ℃。8 月4 日輔助檢查顯示，尿培養(yǎng)屎腸球菌（+）；陰道分泌物沙眼衣原體DNA 陽性（+）；腹部彩色超聲見盆腔術(shù)后盆腔右側(cè)囊實(shí)性團(tuán)塊，膿腫可能（腫物1：5.6 cm×4.8 cm×2.5 cm；腫物2：5.3 cm×7.8 cm×3.9 cm），盆腔積液；下腹部、盆腔CT 平掃+增強(qiáng)：①子宮切除術(shù)后，盆腔右側(cè)后壁囊性灶：膿腫？②盆腔多發(fā)滲出積液；③膀胱壁厚毛糙：炎癥？④雙側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)腫大，腹膜后多發(fā)小淋巴結(jié)。根據(jù)尿培養(yǎng)結(jié)果及體外抗菌藥物敏感性試驗(yàn)，8 月4 日9:10 使用萬古霉素1 000 mg，每12 h 1 次靜脈滴注，并行彩色超聲引導(dǎo)下腹腔膿腫引流沖洗：在彩色超聲引導(dǎo)下18G 穿刺針刺入腫物囊腔，腫物1 囊腔內(nèi)未見明顯液體引流，腫物2 囊腔內(nèi)穿刺出淡黃色清亮囊液約10 mL。膿腫引流沖洗順利，術(shù)后患者無明顯不適主訴。穿刺液結(jié)果回報(bào)：屎腸球菌（+），萬古霉素敏感?；颊哂? 月4 日20 時(shí)熱退，繼續(xù)住院治療，抗感染方案同前（萬古霉素1 000 mg，每12 h 1 次靜脈滴注）未再發(fā)熱。

8 月13 日18:00 再次發(fā)熱，予以補(bǔ)液，物理降溫、布洛芬對癥處理，療效欠佳，反復(fù)高熱，體溫最高達(dá)40 ℃。8 月15 日考慮感染未控制，在全身麻醉下行腹腔鏡探查+盆腔膿腫清除術(shù)+盆腔粘連松解術(shù)，術(shù)中探查見：右側(cè)盆壁及部分大網(wǎng)膜明顯充血、水腫，左側(cè)盆壁及大網(wǎng)膜稍充血、水腫，未見膿苔，部分小腸及右側(cè)髂外靜脈、盆壁呈致密粘連，腸管明顯充血、水腫；右側(cè)髂外動(dòng)脈下段外側(cè)腰大肌表面分離暴露一5 cm×4 cm 囊性腫物（可能為彩色超聲所示腫物1），切開后見清亮液體及陳舊性暗紅色血塊，予囊壁剝除并送檢；右側(cè)髂外靜脈下段內(nèi)下方、膀胱右側(cè)分離暴露一5 cm×6 cm 囊性腫物（可能為彩色超聲所示腫物2），切開后可見少許清亮液體流出，囊壁血供較豐富，與周圍組織粘連較緊密，術(shù)中未完全剝除。見圖1。術(shù)中盆腔、腹腔探查均未見膿液或膿苔。術(shù)后患者反復(fù)高熱仍存在，體溫最高達(dá)39.5 ℃，持續(xù)不退，予以布洛芬、物理降溫等處理，療效欠佳，且血白細(xì)胞呈進(jìn)行性下降，見表1。

表1 輔助檢查指標(biāo)變化情況

圖1 超聲所見囊實(shí)性團(tuán)塊

8 月17 日全院會(huì)診，考慮藥物熱可能性大，白細(xì)胞進(jìn)行性下降可能是萬古霉素引起血細(xì)胞抑制所致，建議暫停萬古霉素，可輔助中藥清熱解毒、消癰散結(jié)處理，動(dòng)態(tài)監(jiān)測患者血常規(guī)、降鈣素原及發(fā)熱體征情況?；颊咦?020年8 月17 日停用萬古霉素，于當(dāng)晚熱退，白細(xì)胞仍繼續(xù)下降，8 月18 日降至1.85×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值0.39×109/L，見表1?？紤]萬古霉素引起白細(xì)胞抑制，予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子0.3 mg 每日1 次皮下注射、鯊肝醇50 mg 每日3 次口服升白細(xì)胞等處理。次日復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞升至18.67×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值15.26×109/L；予停升白細(xì)胞藥物。8 月19 日腹部皮膚出現(xiàn)紅疹伴瘙癢，呈粟粒樣，無破潰或異常分泌物，予地奈得乳膏、爐甘石洗劑外用，瘙癢較前緩解，皮疹卻逐漸加劇，逐漸腹部、四肢均有紅疹，患者2020年8 月22 日要求出院，拒絕繼續(xù)觀察及治療，無出院帶藥，出院后電話密切隨訪，皮疹逐漸褪去，約于出院后1 周逐漸消失，出院后未再發(fā)熱，無不適主訴。

2 討論

2.1 藥物簡介萬古霉素是一種糖肽類抗生素，其通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁蛋白質(zhì)合成，改變細(xì)菌細(xì)胞膜通透性及阻礙細(xì)菌RNA 合成來抑制細(xì)菌生長和繁殖，進(jìn)而殺死細(xì)菌[1]。萬古霉素是治療耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌所致重癥感染（如敗血癥、肺部感染、皮膚軟組織感染等）的首選抗生素[2]。用藥過程中可能出現(xiàn)腎毒性、紅人綜合征、胃腸道反應(yīng)、血細(xì)胞減少（白細(xì)胞、血小板、嗜酸性粒細(xì)胞減少等）和過敏反應(yīng)等[3]不良反應(yīng)，需引起臨床醫(yī)師的關(guān)注及重視。

2.2 臨床癥狀與藥物使用關(guān)聯(lián)性評價(jià)本例患者用藥及治療方案相對簡單，使用萬古霉素后熱退，并于退熱9 d 后再次出現(xiàn)難治性高熱，伴白細(xì)胞進(jìn)行性降低，停用萬古霉素后消失，其臨床表現(xiàn)與萬古霉素用藥存在較為合理的相關(guān)性，采用Naranjo′s 評分量表進(jìn)行相關(guān)性評價(jià)[4]，其分值為6 分，說明很可能與萬古霉素運(yùn)用相關(guān)，其發(fā)熱與藥物熱臨床特征相符，藥物熱可能性大[5]。

2.3 藥物熱伴粒細(xì)胞減少萬古霉素所引起的藥物熱多于用藥7 d 內(nèi)出現(xiàn)，并于停藥3 d 內(nèi)恢復(fù)正常[6]。本例于用藥9 d 后出現(xiàn)高熱，常規(guī)退熱治療方案療效欠佳，為遲發(fā)型難治性藥物熱。萬古霉素所致藥物熱多伴有粒細(xì)胞減少，常出現(xiàn)于用藥7 d 以后，與血藥濃度無關(guān)，停藥后白細(xì)胞總數(shù)和粒細(xì)胞于2～5 d 恢復(fù)正常，其機(jī)制為：①免疫反應(yīng)，萬古霉素作為一種半抗原，在體內(nèi)刺激機(jī)體生成抗體，產(chǎn)生抗原抗體復(fù)合物，進(jìn)而導(dǎo)致粒細(xì)胞破壞，所釋放的炎癥因子，導(dǎo)致藥物熱的發(fā)生[7]。②骨髓抑制，萬古霉素直接影響血粒系細(xì)胞的分裂與增殖，影響血白細(xì)胞的生成[8]。本例患者在使用萬古霉素后，白細(xì)胞呈進(jìn)行性下降趨勢，患者停用萬古霉素當(dāng)晚熱退，但粒細(xì)胞減少無明顯改善，白細(xì)胞一度降至1.85×109/L，予升白細(xì)胞處理后迅速升18.67×109/L，停升白細(xì)胞后，白細(xì)胞逐漸下降并恢復(fù)至正常范圍，說明藥物引起的白細(xì)胞抑制可逆，使用升白細(xì)胞藥物治療效果好，但升白細(xì)胞治療時(shí)需動(dòng)態(tài)監(jiān)測白細(xì)胞情況，避免粒細(xì)胞系統(tǒng)過度刺激。

2.4 紅人綜合征紅人綜合征是萬古霉素的藥物不良反應(yīng)之一，主要臨床表現(xiàn)為臉、頸、軀干上部斑丘疹樣紅斑，可伴有瘙癢、高熱等、部分患者可有血管性水腫、胸痛、頭痛、低血壓或呼吸困難等臨床表現(xiàn)[9]。紅人綜合征是一種非免疫性的、劑量相關(guān)性的組胺介導(dǎo)的反應(yīng)，也叫類過敏反應(yīng)[10]，其通常是萬古霉素輸液速度過快（輸液時(shí)間＜60 min）所致。也有遲發(fā)型紅人綜合征的報(bào)道，部分患者發(fā)生在用藥7 d后[11]，其發(fā)病機(jī)制為病原體感染消耗了組胺，待感染進(jìn)一步控制后，萬古霉素相關(guān)性紅人綜合征逐漸顯現(xiàn)[12]。本例患者于熱退后逐漸出現(xiàn)全身多發(fā)紅疹，首先于腹部出現(xiàn)，而后全身及四肢均有出現(xiàn)，伴瘙癢，外用藥物對癥處理后，瘙癢緩解，但皮疹逐漸加重，由于患者熱退5 d 即出院，無法動(dòng)態(tài)觀察患者皮疹情況，出院1 周后電話隨訪，患者訴皮疹于出院第2天逐漸退去，出院后1 周康復(fù)，皮疹的臨床表現(xiàn)考慮遲發(fā)型紅人綜合征可能，不排除其他過敏性疾病。

2.5 誤診原因①臨床表現(xiàn)非常相似?；颊邔m頸癌根治術(shù)后出現(xiàn)全身高熱、尿培養(yǎng)示屎腸球菌（+），患者存在盆腔感染，盆腔囊性腫物容易誤判為盆腔膿腫，用藥后再次出現(xiàn)高熱，容易被誤判為感染未控制。②白細(xì)胞減少與感染控制難以鑒別。臨床上，隨著感染的控制，血白細(xì)胞逐漸下降，從本例患者可以看出，患者白細(xì)胞緩慢下降被認(rèn)為是感染控制，未考慮到藥物不良反應(yīng)。③臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)欠缺。臨床醫(yī)師對于萬古霉素的認(rèn)知相對欠缺，在抗感染治療中，往往更多的關(guān)注其腎臟毒性，對于發(fā)熱、白細(xì)胞減少、紅人綜合征等少見并發(fā)癥認(rèn)知不足。④缺乏與臨床藥師的溝通與聯(lián)系。臨床研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素的療效與不良反應(yīng)的出現(xiàn)，與血藥濃度密切相關(guān)，個(gè)體差異極大，受年齡、體質(zhì)量、給藥劑量、血清白蛋白、肌酐清除率、胱抑素C、重癥感染和高血壓等因素的影響，提倡個(gè)體化血藥濃度監(jiān)測[13-14]，臨床藥師的參與，能夠減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。本例患者臨床診療中，與藥師的溝通交流相對欠缺，補(bǔ)充手術(shù)前未咨詢藥師。

2.6 防治措施①加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)知識(shí)的學(xué)習(xí)。定期組織藥物知識(shí)的學(xué)習(xí)及培訓(xùn)，亦可以組織相關(guān)的藥物不良反應(yīng)分享會(huì)，讓臨床醫(yī)師能夠開拓視野。②強(qiáng)調(diào)個(gè)體化用藥及多學(xué)科合作。因萬古霉素的不良反應(yīng)與血藥濃度及患者的一般情況有關(guān)，故需臨床藥師與臨床醫(yī)師共同參與患者管理，特別是長時(shí)間使用萬古霉素者，部分患者（如高齡、重癥感染）需進(jìn)行血藥物濃度監(jiān)測。③避免盲目手術(shù)，在藥物熱不能排除前，可先考慮微創(chuàng)診療方案或是試驗(yàn)性停藥，充分分析鑒別熱因，避免盲目手術(shù)。