宮頸HPV 感染狀況及其與宮頸柱狀上皮異位的相關(guān)性研究

陳秀杰，王嬙，王雅楠，郭潔，趙琳，張崴，宋殿榮

宮頸癌是導(dǎo)致女性死亡的第四大惡性腫瘤，2020年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示宮頸癌年新增病例60.4 萬例，死亡病例34.2 萬例[1]，嚴(yán)重危害婦女的生命健康。高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的必要條件，因此，探索HPV 感染現(xiàn)狀及其高危因素成為近年來的研究熱點(diǎn)。作為HPV 感染的主要靶器官，宮頸在臨床上常表現(xiàn)出柱狀上皮異位的外觀，其形成原因是雌激素使位于子宮頸管內(nèi)的柱狀上皮外移至子宮頸陰道部，鱗柱交界部外移，由于柱狀上皮菲薄，其下間質(zhì)透出而成肉眼所見的紅色，肉眼看似糜爛[2]，曾將這種情況稱為“宮頸糜爛”，但其并不是宮頸組織發(fā)生潰爛，屬一種常見的生理性改變。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為宮頸柱狀上皮異位時(shí)因菲薄的柱狀上皮外移，其抗感染能力差，易發(fā)生損傷和感染，因此會(huì)增加HPV感染的機(jī)會(huì)[3]，但也有研究認(rèn)為宮頸柱狀上皮異位并不會(huì)增加HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)[4]，迄今為止對(duì)于宮頸柱狀上皮異位與HPV 感染關(guān)系的研究尚不足。本文分析了天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（我院）婦科門診患者HPV 感染狀況及其與宮頸柱狀上皮異位的關(guān)系，為HPV 感染防治提供臨床證據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2018年5 月—2019年12 月在我院婦科門診就診并自愿行HPV 檢測的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥21 歲，有性生活史；②就診前1 d 內(nèi)無性生活及陰道灌洗史；③就診前3 d 內(nèi)無陰道用藥等陰道操作史；④知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期；②陰道出血；③急性生殖道炎癥（淋病、支原體或衣原體感染等）。共1 130 例患者納入研究，年齡21～65 歲，平均（38.24±9.47）歲，就診原因主要包括生殖內(nèi)分泌疾?。?70 例）、陰道分泌物異常（372 例）、既往HPV 感染（130 例）、婦科腫瘤（69 例）、子宮內(nèi)膜異位癥（64 例）和婦科體檢（25 例）。

1.2 研究方法

1.2.1 婦科檢查 患者取膀胱截石位于婦科檢查床上，放置陰道窺器，由臨床經(jīng)驗(yàn)豐富的婦科醫(yī)生行婦產(chǎn)科檢查，仔細(xì)觀察宮頸外觀并詳細(xì)記錄，根據(jù)檢查結(jié)果分為宮頸柱狀上皮異位組（484 例）和宮頸光滑組（646 例）。

1.2.2 宮頸細(xì)胞標(biāo)本的采集 用窺器充分暴露宮頸，輕輕擦拭去除宮頸表面分泌物，使用寧波華萊斯醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的一次性毛刷采集宮頸轉(zhuǎn)化區(qū)細(xì)胞，置入保存液中，貼好標(biāo)識(shí)待檢。

1.2.3 HPV 基因分型檢測 采用廣東潮州凱普生物化學(xué)有限公司核酸提取試劑盒（DNA-L型磁珠法）提取宮頸細(xì)胞DNA，使用上海宏石醫(yī)療科技有限公司SLAN-96S 熒光核酸擴(kuò)增儀、采用廣東潮州凱普生物化學(xué)有限公司的HPV 核酸分型檢測試劑盒（熒光PCR 法）進(jìn)行HPV 分型檢測。該試劑盒可檢測23 種HPV 亞型，包括14 種高危亞型（16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68型），6 種低危亞型（6、11、42、43、44、81型），3 種疑似高危亞型（53、73 和82型）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法用Excel 建立數(shù)據(jù)庫，SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。定性資料以頻數(shù)和百分?jǐn)?shù)表述，組間比較采用卡方檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HPV 感染的情況1 130 例患者中HPV 感染452 例（40.00%），其中單一型別感染占71.46%（323/452），多重型別感染占28.54%（129/452）。在單一型別感染中高危型HPV 感染占80.50%（260/323），疑似高危型HPV 感染占6.50%（21/323），低危型HPV感染占13.00%（42/323）。HPV 多重型別感染包括2～6 種亞型的混合感染，其中雙重型別感染占65.89%（85/129），三重型別感染占23.26%（30/129），四重型別感染占6.98%（9/129），五重型別感染占3.10%（4/129），六重型別感染占0.78%（1/129）。

2.2 HPV 感染中各亞型分布情況本研究共檢出23 種HPV 亞型，其中高危型14 種，疑似高危型3 種，低危型6 種。其中前5 位最常見的HPV 感染型別依次為：HPV16型（9.73%），HPV58型（5.93%），HPV 52型（5.49%），HPV51型（4.07%），HPV18型（3.63%）。HPV 亞型分布及感染情況見表1。

表1 HPV 亞型分布及感染情況 （N=1 130）

2.3 不同年齡組患者HPV 感染情況本研究中60～65 歲年齡組HPV 感染率最高，為74.07%（20/27），其次為50～59 歲年齡組，感染率為52.21%（71/136），30～39 歲年齡組HPV 感染率最低為33.02%（173/524）。40～49 歲年齡組和21～29 歲年齡組HPV感染率分別為42.91%（109/254）和41.80%（79/189）。各年齡組患者的HPV 感染率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=33.309，P=0.000）。

2.4 不同就診原因患者HPV 感染情況因生殖內(nèi)分泌疾病、陰道分泌物異常、既往HPV 感染、婦科腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥和婦科體檢原因就診患者HPV感染率分別為28.72%（135/470）、54.57%（203/372）、50.77%（66/130）、37.68%（26/69）、21.88%（14/64）和32.0%（8/25）。不同就診原因患者的HPV 感染率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=73.670，P=0.000），因陰道分泌物異常就診患者HPV 感染率最高，其次是因既往HPV 感染者。

2.5 不同宮頸外觀患者HPV 感染情況本研究中宮頸光滑者646 例（57.17%），宮頸柱狀上皮異位者484 例（42.83%）。2 組患者HPV 總陽性率、高危型HPV 感染率、低危型HPV 感染率和疑似高危型HPV 感染率、單一型別HPV 感染率及多重型別HPV 感染率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 不同宮頸外觀患者HPV 感染情況 [例（%）]

3 討論

2018年，中國大陸13年宮頸癌臨床流行病學(xué)大數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)報(bào)告顯示，宮頸癌年新發(fā)病例約13.1 萬例，死亡人數(shù)約5.3 萬例，嚴(yán)重威脅著女性健康[5]。高危型HPV 持續(xù)感染是宮頸癌及癌前病變發(fā)生的主要因素，不同型別HPV 致病能力不同，因此，加強(qiáng)HPV 篩查對(duì)宮頸病變的早預(yù)防、早診斷、早治療是十分必要的。鑒于地域、人群和篩查方法的差異，不同種族、不同地區(qū)、不同民族的HPV 感染情況差異很大[6]。

3.1 HPV 感染情況研究報(bào)道我國機(jī)會(huì)性篩查女性HPV 感染率為15.71%，前5 位最常見的HPV 感染型別為HPV16、52、58、18、33[7]。本研究納入人群HPV 感染率為40.00%（452/1 130），明顯高于國內(nèi)HPV 感染率的平均水平（15.71%），可能與本研究對(duì)象來源于婦科門診就診患者有關(guān)。本研究人群中最常見的HPV 感染型別為HPV16、58、52、51、18，HPV16、58、52 作為前3 位最常見的感染型別與國內(nèi)報(bào)道相一致，而在全球感染率中占據(jù)第2 位的HPV18 在本研究中位居第五位，顯示出HPV 感染型別分布的地域、人群差異。HPV 感染分為單一型別感染和多重型別感染，多重感染是否會(huì)增加宮頸的患病率目前尚無定論。本研究中單一型別HPV 感染明顯高于多重型別HPV 感染（71.46%vs.28.54%），與相關(guān)研究的結(jié)果相似[8]。在單一型別HPV 感染中HPV16 最常見，占22.60%（73/323）。多重HPV 感染中主要是雙重感染，其中合并HPV16 的雙重感染最多，占25.88%（22/85），其次為合并HPV58 的雙重感染，占23.53%（20/85），與裴蘊(yùn)鋒等[9]的研究結(jié)果相一致。無論是單一感染還是雙重感染，HPV16型都是第一位的高危亞型，而且一旦發(fā)生HPV16型的感染，宮頸對(duì)其他型別可能更易感，因此，在宮頸癌的預(yù)防中，對(duì)于HPV16型檢出婦女應(yīng)給予高度重視。

3.2 HPV 感染與年齡的關(guān)系不同年齡階段HPV感染率不同，文獻(xiàn)報(bào)道我國女性HPV 感染率按年齡呈“雙峰”分布：第一個(gè)高峰在17～24 歲，第二個(gè)高峰在40～44 歲[10]。本研究中60～65 歲人群HPV 感染率最高，達(dá)74.07%，分析原因可能為：①由于研究人群及樣本量偏差導(dǎo)致與篩查人群流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果不一致，老年人因諱疾忌醫(yī)，來就診時(shí)很大一部分已出現(xiàn)臨床癥狀或已發(fā)生宮頸病變；②60～65 歲婦女處于絕經(jīng)期，身體基礎(chǔ)疾病較多，免疫功能較差，感染HPV 后不易清除。

3.3 HPV 感染與就診原因的關(guān)系在本研究人群中，因陰道分泌物異常就診者372 例（32.92%），陰道分泌物異常通常是由于陰道微環(huán)境發(fā)生了變化，而陰道微環(huán)境的改變可引發(fā)宮頸黏膜損傷、局部免疫異常，有利于HPV 的感染[11]。本研顯示陰道分泌物異常者HPV 感染率最高，達(dá)54.57%（203/372），進(jìn)一步證實(shí)了HPV 感染與陰道微環(huán)境的改變。此外，有研究指出，HPV 持續(xù)感染率隨著隨訪時(shí)間的延長而降低：第6 個(gè)月末時(shí)為66.18%，第12 個(gè)月末時(shí)是36.05%，第24 個(gè)月末時(shí)降到23.68%[12]。而本研究人群中因既往HPV 感染就診者占11.50 %（130/1 130），其中持續(xù)感染者占50.77%（66/130）。因陰道分泌物異常和既往HPV 感染就診的患者占此次研究人群的近1/2（44.42%），因此本研究人群的總體HPV 感染率較高。

3.4 HPV 感染與宮頸柱狀上皮異位的相關(guān)性宮頸柱狀上皮異位在育齡期婦女中較常見，其與HPV感染是否有關(guān)是近年來臨床一直爭議的問題。在本研究中，宮頸光滑組HPV 感染率39.94%，宮頸柱狀上皮異位組HPV 感染率40.08%，兩組之間HPV 感染率相似（P＞0.05）。同時(shí)，無論是高危型HPV 感染、低危型HPV 感染、疑似高危型HPV 感染，還是單一型別HPV 感染、多重型別HPV 感染，其感染率在2 組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示HPV感染與宮頸柱狀上皮異位并無直接關(guān)系，這與Hwang 等[13]研究結(jié)果相一致。因此，在臨床上不能依據(jù)宮頸外觀（光滑/柱狀上皮異位）決定是否行HPV檢測，應(yīng)嚴(yán)格根據(jù)宮頸癌篩查指南要求加強(qiáng)對(duì)就診患者的機(jī)會(huì)篩查，提高宮頸病變檢出率，有效預(yù)防并減少宮頸癌及癌前病變的發(fā)生。

綜上所述，婦科門診就診患者HPV 感染率較高，HPV 感染與宮頸柱狀上皮異位無關(guān)，在臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)HPV 機(jī)會(huì)篩查，尤其是對(duì)高齡、陰道分泌物異常及既往HPV 感染患者，及時(shí)發(fā)現(xiàn)HPV 持續(xù)感染，針對(duì)性地予以干預(yù)，有效預(yù)防宮頸癌及癌前病變的發(fā)生。