妊娠合并糖原累積?、馻型一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

殷紅宇，李麗玲，陳悅

糖原累積?。╣lycogen storage disease，GSD）是由糖原代謝相關(guān)酶缺乏或活性降低引起的一組臨床和遺傳異質(zhì)性疾病，可導(dǎo)致糖原在多個組織臟器中如肝臟、腎臟中累積[1]。GSDⅠ型為最常見的類型，約占所有GSD 的25%，發(fā)病率約為1/10 萬[2]。GSDⅠ型是缺乏葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6Pase）引起的，此酶是糖原代謝的關(guān)鍵酶之一，缺失可致糖原分解和糖異生減少[3]。G6Pase 基因（G6PC）催化單位位于染色體17q21 上，全長12.5 kb，由5 個外顯子組成[4]。GSDⅠa 為GSDⅠ中最常見的亞型，肝腫大、低血糖、乳酸血癥、高脂血癥、高尿酸血癥和生長遲緩是其常見癥狀[5]。近年來基因檢測成為診斷GSD的主要方法[6]。該疾病目前還無法根治，主要靠飲食療法改善代謝，防止遠(yuǎn)期并發(fā)癥?；颊哂锌赡艹晒θ焉?，但存在的特殊風(fēng)險較多，目前國內(nèi)外關(guān)于GSDⅠa型患者成功妊娠的案例罕見。本文報告1 例妊娠合并GSDⅠa型患者的臨床經(jīng)過。

1 病例報告

1.1 病例特征患者 女，20 歲，因停經(jīng)37 周，反復(fù)頭暈6個月，發(fā)現(xiàn)肝臟占位2 個月，于2020年7 月8 日收住廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（我院）產(chǎn)科。平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2019年10 月23 日，12 月3 日B 超提示宮內(nèi)早孕，孕5 周；雙腎實質(zhì)回聲增強，未見占位性病變；肝膽脾胰未見異常。妊娠早期反復(fù)出現(xiàn)頭暈乏力，偶伴心悸，期間查：血紅蛋白60 g/L，血清鐵蛋白8.07 ng/mL，尿酸716.6 μmol/L，尿蛋白（+）。相關(guān)檢查排除α、β 地中海貧血，考慮為妊娠合并缺鐵性貧血。在孕11+～36+周因重度貧血曾3 次在外院住院予輸血治療，并長期口服補血藥物（具體不詳），期間監(jiān)測血紅蛋白波動于49～82 g/L，時有頭暈不適。孕24 周胎兒B 超相當(dāng)于孕22+周。75 g口服糖耐量試驗示：空腹血糖3.61 mmol/L，餐后1 h血糖11.39 mmol/L，餐后2 h 血糖8.02 mmol/L，診斷為妊娠期糖尿病，予糖尿病飲食，監(jiān)測空腹血糖波動于3.38～6.40 mmol/L。妊娠6 個多月時外院查腹部及泌尿系超聲提示新發(fā)肝左葉實質(zhì)性占位（2 個，較大者直徑約7 cm，考慮為肝腺瘤？肝癌？），雙腎彌漫性病變，肝功能未見異常。2020年7 月4 日外院復(fù)查腹部超聲示肝臟占位大小較前未見明顯改變，甲胎蛋白（AFP）289.10 ng/mL。為進(jìn)一步診治，2020年7 月8 日孕37周至我院就診。胎兒B 超：雙頂徑86 mm，頭圍307 mm，腹圍295 mm，股骨長61 mm，診斷胎兒生長受限。肝腎B 超：肝大，肝左葉多發(fā)高回聲團（較大者約7.3 cm×6.9 cm 肝血管瘤？），雙腎彌漫性病變?；颊呷焉锲隗w質(zhì)量增加約6 kg。

1.2 既往史、月經(jīng)婚育史、家族史2016年因生長發(fā)育遲緩及月經(jīng)未來潮并反復(fù)頭暈至外院檢查發(fā)現(xiàn)貧血（具體不詳）。17 歲月經(jīng)來潮，經(jīng)期規(guī)律，經(jīng)量一般，未曾服用過避孕藥，孕0 產(chǎn)0，未婚有性生活史。父母非近親結(jié)婚，父親身高168 cm，體質(zhì)量65 kg，母親身高162 cm，體質(zhì)量48 kg。弟弟18 歲，身高145 cm，體質(zhì)量35 kg。

1.3 體格檢查身高153 cm，體質(zhì)量43 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）18.38 kg/m2。貧血貌，體型消瘦，腹部隆起小于孕月，肝緣位于右側(cè)肋弓下2 cm、劍突下3 cm，圓鈍，質(zhì)地軟，脾緣位于左側(cè)肋弓下2 cm，雙下肢無水腫。?？魄闆r：宮高28 cm，腹圍86 cm，頭先露，未入盆，胎心150 次/min，估計胎兒體質(zhì)量2 200 g。

1.4 輔助檢查血常規(guī)：紅細(xì)胞2.97×1012/L，血紅蛋白71 g/L；血清鐵蛋白13.77 ng/mL；尿酸660 μmol/L；血脂：總膽固醇7.37 mmol/L，三酰甘油14.08 mmol/L；糖化血紅蛋白（HbA1c）5%；凝血功能檢查示纖維蛋白原（FIB）5.55 g/L；血栓彈力圖示FIB 及血小板功能活性高；D-二聚體定量552 ng/mL。余未見顯著異常。肝臟普美顯磁共振成像（MRI）示：①肝臟腫大，符合慢性肝病；②肝S2、4 多發(fā)占位（一大一小類圓形異常信號灶，較大者約7.6 cm×6.2 cm×6.6 cm，邊界清：肝腺瘤可能性大；③雙腎彌漫性病變；④雙腎小囊腫。

1.5 入院診斷①肝臟占位（肝腺瘤？肝血管瘤？肝癌？）；②妊娠期糖尿??；③胎兒生長受限；④妊娠晚期（孕1 產(chǎn)0 妊娠37 周）；⑤頭位；⑥雙腎彌漫性病變；⑦中度貧血；⑧鐵缺乏。

1.6 診治經(jīng)過患者體型消瘦，肝臟占位，頑固性貧血同時存在嚴(yán)重的高膽固醇血癥及高三酰甘油血癥、高尿酸血癥、糖尿病，多次進(jìn)行多學(xué)科討論后，臨床懷疑為罕見的代謝性疾病——GSD，建議行基因檢測明確診斷。因肝臟占位較接近肝包膜，顧慮陰道分娩可能導(dǎo)致瘤體破裂，孕婦及家屬要求剖宮產(chǎn)，于7 月14 日妊娠37+6周剖宮產(chǎn)一男嬰，出生Apgar評分10 分，體質(zhì)量2 460 g，生后血糖2.5 mmol/L。產(chǎn)后當(dāng)天患者曾多次出現(xiàn)低血糖（2.3～3.3 mmol/L），靜脈滴注及口服葡萄糖液緩解。產(chǎn)后第4 天開始規(guī)律口服生玉米淀粉治療（每次1.5～2.0 g/kg，每隔4 h 1 次）。術(shù)后第7 天出現(xiàn)右足腫痛，伴行走困難，診斷痛風(fēng)予對癥處理后稍有改善。產(chǎn)后多次復(fù)查血紅蛋白波動于70～80 g/L。新生兒住院期間心臟超聲提示：房間隔膨出瘤（寬約6 mm，深約4 mm）形成并房間隔小缺損（2 mm）可能；余未見明顯異常，血糖正常，人工喂養(yǎng)，一般情況好，術(shù)后7 d 母兒出院?；颊摺⒌艿芗案改傅幕蛉怙@子測序（北京邁基諾醫(yī)學(xué)檢驗所）結(jié)果示：患者G6PC 基因在17 號染色體上存在2 個雜合突變。1 個來自父親，為c.664G>A（p.G222R）位點；1 個來自母親，為c.648G>T（p.L216＝）位點，見圖1。其胞弟也確診為同型GSD（Ⅰa型），見圖2?；颊?020年9 月至我院肝膽外科住院，血紅蛋白92.50 g/L，予行肝S2段切除術(shù)。病理檢查及免疫組織化學(xué)結(jié)果均支持肝細(xì)胞腺瘤的診斷，大部分腫瘤細(xì)胞呈脂肪變性。

圖1 患者及其父母G6PC 基因5 號外顯子部分序列圖

圖2 患者家系圖

1.7 隨診結(jié)果患者2020年12 月30 日復(fù)查血常規(guī)：紅細(xì)胞3.50×1012/L，血紅蛋白91.7 g/L；腹部超聲未見異常?；颊吣壳拔丛俜蒙衩椎矸?，主食為大米，體質(zhì)量37.5 kg，嬰兒未能定時體檢，人工喂養(yǎng)，體質(zhì)量8 kg，生長發(fā)育尚可，生后1個月行G6PC 基因檢測未見致病基因。

2 討論

隨著對GSD 的逐漸重視及患者預(yù)期壽命的延長，女性患者妊娠期管理成了新的關(guān)注點。一項對于32 例GSDⅠ型女性生育力的研究發(fā)現(xiàn)，盡管月經(jīng)周期紊亂和多囊樣卵巢的發(fā)生率較高，但其生育力似乎并未受到影響[7]。妊娠成功的案例時有報道，因合并癥復(fù)雜多變，妊娠結(jié)局不一，因此，了解并掌握其妊娠期管理對產(chǎn)科醫(yī)生來說尤為重要。

2.1 肝腺瘤肝腺瘤是GSDⅠa型最常見的并發(fā)癥，繼發(fā)肝腺瘤的嚴(yán)重后果為腺瘤破裂出血和惡變，而妊娠恰恰是其高危因素。據(jù)報道與妊娠相關(guān)的高雌激素狀態(tài)可能導(dǎo)致腺瘤形成和瘤體增長[8]，有關(guān)GSDⅠ型患者妊娠期間新發(fā)肝腺瘤的病例報道相對罕見，1 例GSDⅠb 患者在首次妊娠期間發(fā)現(xiàn)腺瘤，第2 次妊娠時出現(xiàn)多發(fā)性腺瘤；1 例GSDⅠa 患者妊娠期出現(xiàn)腺瘤的增大[7]；而一項關(guān)于11 例GSDⅠa 女性15 次妊娠的回顧性研究中，大多數(shù)患者均未觀察到肝腺瘤大小或數(shù)量在妊娠期顯著增加[9]。

歐洲糖原累積?、裥脱芯浚‥uropean Study on Glycogen Storage Disease TypeⅠ，ESGSDⅠ）指南建議GSD 患者在已知合并肝腺瘤的情況下，每3 個月進(jìn)行1 次腹部超聲并監(jiān)測AFP 及癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）水平，有研究亦提出維生素K 缺乏或拮抗劑Ⅱ誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)（protein induce by vitamin K absence or antagonist-Ⅱ，PIVKA-Ⅱ）將成為預(yù)測腺瘤惡變的可靠腫瘤標(biāo)志物[10]。當(dāng)超聲提示病灶增大、邊緣模糊或自發(fā)性出血時，可用成像更清晰的CT 或MRI 檢查來明確診斷，但針對這一結(jié)果的處理目前仍有待商榷[11-12]。妊娠前發(fā)現(xiàn)直徑≥5 cm 的腺瘤，建議及時手術(shù)切除；妊娠期間發(fā)現(xiàn)的腺瘤也可結(jié)合孕周及患者自身狀況適時考慮手術(shù)切除；若病變直徑＜5 cm，可每6 周通過肝臟超聲密切監(jiān)測[13-14]。研究表明與腺瘤形成關(guān)系最密切的指標(biāo)是血清三酰甘油濃度，三酰甘油濃度低于500 mg/dL 的患者，肝腺瘤的發(fā)生率會明顯降低[15-16]。

2.2 貧血肝腺瘤患者更易表現(xiàn)出慢性貧血，可能與腺瘤組織中鐵調(diào)素的高表達(dá)有關(guān)，這是一種由炎癥誘導(dǎo)的肽類激素，可阻止巨噬細(xì)胞釋放鐵，干擾腸道鐵的吸收[17]。貧血程度越嚴(yán)重，腫瘤負(fù)擔(dān)亦越重[16,18]。本例患者腹部超聲首次提示肝腺瘤存在時，正是貧血嚴(yán)重住院輸血治療期間，重度貧血、缺鐵性貧血可能與肝腺瘤的形成有關(guān)[16]。有學(xué)者指出，大多數(shù)肝腺瘤貧血患者在腺瘤切除或肝移植后血紅蛋白水平恢復(fù)正常。在無替代治療方案時，繼發(fā)于肝腺瘤的嚴(yán)重缺鐵性貧血最好是手術(shù)切除[19]。有研究報道經(jīng)積極使用生玉米淀粉治療后貧血癥狀逐漸改善[20]。本例患者產(chǎn)后未堅持生玉米淀粉飲食，產(chǎn)后1 個月余復(fù)查血紅蛋白上升至92.50 g/L，行肝腺瘤切除術(shù)后3個月余復(fù)查血紅蛋白較前無改善，無法證實患者貧血改善與生玉米淀粉治療及切除肝腺瘤有關(guān)。

2.3 基因分型本例患者G6PC 基因發(fā)現(xiàn)有2 個雜合突變。經(jīng)家系驗證分析，c.664G>A（p.G222R）受檢人之父該位點雜合變異，664 號的核苷酸由鳥嘌呤G變?yōu)橄汆堰蔄（c.664G＞A）的雜合突變導(dǎo)致第222 號氨基酸由甘氨酸變?yōu)榫彼釣殄e義突變；c.648G>T（p.L216＝）受檢人之母該位點雜合變異，（p.G222R）在648 號核苷酸由鳥嘌呤G 變?yōu)樾叵汆奏（c.648G>T）的雜合突變，導(dǎo)致氨基酸發(fā)生同義突變（p.L216＝）。有文獻(xiàn)報道，部分基因型如c.648G>T 純合突變，患者可無明顯低血糖表現(xiàn)。本例患者呈重度貧血，而低血糖不明顯，考慮可能與其基因型有一定關(guān)系[21]。

2.4 孕期及新生兒血糖管理有學(xué)者提出，GSD 孕婦不適宜行糖耐量試驗，因其不耐受空腹血糖的監(jiān)測，而口服大劑量的葡萄糖又存在誘發(fā)反跳性低血糖、急性乳酸酸中毒及肝腫大的風(fēng)險，妊娠期糖尿病的診斷只能基于頻繁監(jiān)測血糖來作為參考[22]。建議在整個妊娠期進(jìn)行嚴(yán)格的代謝控制，一項針對GSDⅠa患者飲食干預(yù)的系統(tǒng)評價與薈萃分析提出，長期間歇服用生玉米淀粉較夜間持續(xù)葡萄糖溶液喂養(yǎng)及持續(xù)生玉米淀粉喂養(yǎng)相比，能有效避免低血糖發(fā)生[23]。分娩期及產(chǎn)后應(yīng)持續(xù)靜脈輸注葡萄糖液維持血糖穩(wěn)定，每小時監(jiān)測血糖及乳酸水平，在加強代謝控制的前提下才可考慮母乳喂養(yǎng)。因GSD 患者自身糖原儲備不足，其新生兒出生后應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測血糖，若血糖水平低于60 mg/dL，必要時可加測乳酸及血脂，并及時行基因檢測[22]。除先天性心臟病，GSD 患者早產(chǎn)、極低出生體質(zhì)量兒與正常人群無明顯差異[11]，低血糖發(fā)病率尚不知曉。

2.5 分娩方式的選擇對于GSDⅠ型孕婦分娩方式的選擇國際上尚未達(dá)成共識，GSD 并非剖宮產(chǎn)的絕對指征，僅在合并如巨大肝臟占位、先兆子癇[24]等不適宜陰道分娩的并發(fā)癥時，可放寬剖宮產(chǎn)指征，孕期代謝控制良好且合并癥不嚴(yán)重者可嘗試陰道分娩。在已報道的研究中，僅少數(shù)患者因合并與GSD無關(guān)的疾病行剖宮產(chǎn)終止妊娠，大部分均可成功經(jīng)陰道分娩[9]。因多數(shù)GSD Ⅰ型患者合并血小板及凝血功能異常[25]，妊娠期產(chǎn)后大出血風(fēng)險較高，剖宮產(chǎn)相對來說更安全。

綜上，妊娠合并GSDⅠa 患者計劃妊娠時應(yīng)行妊娠前咨詢，有條件者可妊娠期行產(chǎn)前診斷，應(yīng)經(jīng)常監(jiān)測血糖，停用一切可疑致畸藥物，如別嘌呤醇、降脂藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）等，定期監(jiān)測血脂、血尿酸、肝腎功能、全血計數(shù)及尿蛋白等實驗室指標(biāo)，腹部/泌尿系超聲等影像學(xué)檢查?；颊邞?yīng)在具有危急重癥搶救能力的綜合醫(yī)院定期產(chǎn)檢，妊娠期需行多學(xué)科參與協(xié)助診治。只有嚴(yán)格的妊娠期管理，才能確保母胎安全。