膿毒癥性心肌病的發(fā)病機制研究進(jìn)展

羅暢，蔡春泉

膿毒癥性心肌病的發(fā)病機制研究進(jìn)展

羅暢，蔡春泉

天津醫(yī)科大學(xué)研究生院天津市兒童醫(yī)院，天津 300400

膿毒癥性心肌病（SIC）是由感染引起機體免疫反應(yīng)紊亂而造成心臟收縮功能障礙，使器官以及全身組織灌注不足，進(jìn)而出現(xiàn)缺血缺氧從而引起的可逆性的心肌抑制性損傷。SIC是膿毒癥的并發(fā)癥之一，表現(xiàn)為左心室擴張以及左室射血分?jǐn)?shù)的降低，是影響膿毒癥患者最終預(yù)后的關(guān)鍵。SIC的發(fā)病機制尚不十分明確，主要包括線粒體能量代謝障礙、線粒體功能障礙、心肌抑制因子對心肌細(xì)胞的損害、NO合成失衡、Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對心肌細(xì)胞的損害等，這些機制共同影響著疾病的發(fā)生與發(fā)展。

膿毒癥并發(fā)癥；心肌??；膿毒癥性心肌??；心肌損傷；線粒體；Toll樣受體

膿毒癥在臨床上是重癥醫(yī)學(xué)科所要面對的主要疾病，膿毒癥的主要發(fā)病機理為宿主感染病原體后引發(fā)免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致危及生命的全身器官功能障礙的疾?。?］。中國疾病控制中心基于人群的膿毒癥流行病學(xué)監(jiān)測結(jié)果提示［2］，膿毒癥相關(guān)死亡占12.6%，即每年約有100萬人死于膿毒癥，故膿毒癥的發(fā)病率、病死率高。膿毒癥可以并發(fā)多種器官功能障礙，其中膿毒癥引起的可逆性心肌抑制病變，即膿毒癥性心肌?。⊿epsis-induced cardiomyopathy，SIC）。SIC是由感染引起機體免疫反應(yīng)紊亂而造成心臟收縮功能障礙，使器官以及全身組織灌注不足，進(jìn)而出現(xiàn)缺血缺氧從而引起的可逆性的心肌抑制性損傷。SIC與膿毒癥的病死率密切相關(guān)，同時SIC被認(rèn)為是致使兒童膿毒癥患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志［3］，所以對SIC的研究顯得尤為重要。隨著醫(yī)學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，膿毒癥性心肌病的特性逐漸明確，表現(xiàn)為左心室擴張以及左室射血分?jǐn)?shù)的降低，而患者若能度過病程極期，心功能在7～10 d后一般可恢復(fù)正常［4］。到目前為止SIC的發(fā)病機制尚不十分明確，學(xué)者進(jìn)行了大量研究，主要包括線粒體能量代謝障礙、線粒體功能障礙、心肌抑制因子對心肌細(xì)胞的損害、NO合成失衡、Toll樣受體（Toll-likereceptors，TLRs）介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)所致心肌損傷等，這些機制彼此獨立又相互影響，共同影響著疾病的發(fā)生與發(fā)展?，F(xiàn)將SIC的發(fā)病機制研究進(jìn)展綜述如下。

1 心肌細(xì)胞線粒體能量代謝障礙

心肌細(xì)胞收縮所需的能量主要由線粒體提供，葡萄糖和脂肪酸氧化磷酸化產(chǎn)生三磷酸腺苷（ATP）為心肌收縮提供了所需的能量。線粒體能量代謝障礙是指膿毒癥發(fā)生時心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體無法正常進(jìn)行糖及脂肪酸代謝，致使心肌細(xì)胞收縮功能下降，導(dǎo)致SIC發(fā)生。

1.1糖代謝障礙吳大勇等［5］研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥發(fā)生時血乳酸升高，這充分表明了炎癥發(fā)生時患者體內(nèi)的糖代謝出現(xiàn)了異常。在氧供充足的環(huán)境中，丙酮酸可以由異二聚體、丙酮酸載體蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)運進(jìn)線粒體，將其轉(zhuǎn)換成乙酰輔助酶A（CoA）和CO2，這個過程受到丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（pyruvate dehydrogenase complex，PDC）的調(diào)控，PDC具有連接糖酵解和限制有氧呼吸的作用。ZHU等［6］研究表明，PDC的活性在膿毒癥發(fā)病的過程中下降。PDC之所以失活是由于磷酸肌醇依賴性蛋白激酶（phosphoinositide dependent protein kinase，PDK）將其磷酸化所致。PDK受抑制PDC活性的轉(zhuǎn)錄因子如糖皮質(zhì)激素受體（GR）、缺氧誘導(dǎo)因子1（HIF-1a）以及過氧化物酶體增殖物活受體（PPAR-a）的調(diào)控。此外，調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、受體相互作用蛋白激酶等其他參與壞死凋亡的激酶在其中的作用也很重要［7-8］。而當(dāng)PDC失活后，PDC復(fù)合物可以通過去磷酸化磷酸酶恢復(fù)到活性狀態(tài)，這一點也符合SIC可逆性的特點。另外，PDC需要一種輔助因子，硫胺素（又名維生素B1），這種分子在膿毒癥樣本中會減少［9］，這可能是因為PDC與α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合物脫羧、利用CoA加成底物會消耗更多硫胺素，這反向證明了膿毒癥患者在疾病發(fā)生時糖代謝異常的狀態(tài)，同時也說明了膿毒癥會使患者處于高代謝狀態(tài)，會消耗更多得能量。

1.2脂肪酸代謝障礙脂肪酸代謝可以提供線粒體能量的70%，心肌細(xì)胞對脂肪酸的利用主要通過脂肪酸轉(zhuǎn)運蛋白（FATP）、脂肪結(jié)合蛋白3（FABP3）以及脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT/CD36）［10］。FAT/CD36是處于細(xì)胞膜上的一種單鏈糖蛋白；FATP是一種多功能載體蛋白，這二者負(fù)責(zé)跨膜轉(zhuǎn)運長鏈脂肪酸；而FABP3是一種多源小分子，參與心肌細(xì)胞內(nèi)長鏈脂肪酸的能量代謝［11］。在分子水平上，心肌細(xì)胞的能量代謝主要受到核受體家族在轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)，張昊等［12］的研究證明，膿毒癥小鼠在代謝活性和器官功能得到恢復(fù)后，線粒體功能標(biāo)志物PGC-1α、Tfam和NRF-1上調(diào)，考慮這與線粒體保護(hù)、更少的心肌功能障礙和給予脂多糖后的生存率提高有關(guān)。FAT/CD36啟動子上則包含過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR反應(yīng)元件（PPRE），PPARs與配體相結(jié)合后，再與視黃醇類受體（RXR）相結(jié)合，經(jīng)PGC-1α與PPRE上調(diào)后調(diào)整轉(zhuǎn)錄目標(biāo)基因，對脂肪酸代謝相關(guān)基因產(chǎn)生一定的影響［13］。有研究［14］表明，產(chǎn)生更多PPARγ的轉(zhuǎn)基因小鼠和用PPARγ激動劑羅格列酮處理的野生型小鼠均顯示出PGC-1a水平的升高，這充分說明PPARs參與了對脂肪酸代謝的調(diào)控，此機制影響線粒體能量的產(chǎn)生。但關(guān)于脂肪酸代謝的分子機制臨床研究較少，因此應(yīng)當(dāng)注意相關(guān)影響脂肪酸代謝的通路在調(diào)節(jié)上是否存在表型差異的問題。

2 心肌細(xì)胞線粒體功能障礙

國內(nèi)外許多學(xué)者研究［15-16］發(fā)現(xiàn)，膿毒癥造成的心功能損害主要為心肌線粒體功能的損傷，這種損傷表現(xiàn)為線粒體結(jié)構(gòu)的變化，而造成該現(xiàn)象的分子機制可能與膿毒癥發(fā)生時由于氧化應(yīng)激反應(yīng)活化產(chǎn)生過量活性氧損害線粒體內(nèi)膜及線粒體自噬在疾病條件下出現(xiàn)紊亂相關(guān)［17］。

2.1氧化應(yīng)激反應(yīng)過度氧化應(yīng)激反應(yīng)是指由于氧化和抗氧化過程的不平衡而導(dǎo)致體內(nèi)活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產(chǎn)生的生物學(xué)過程。近年來，氧化應(yīng)激反應(yīng)與炎癥的密切關(guān)系日益受到人們的重視。在正常情況下，細(xì)胞內(nèi)氧自由基濃度維持在較低水平，當(dāng)機體受到刺激或損傷時，炎癥對線粒體產(chǎn)生作用，ROS明顯增加。2019年呂卓超等［18］研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ROS大量生成會損害組織細(xì)胞功能，并且它對細(xì)胞膜的損害作用加劇，還可引起多種疾病發(fā)生和發(fā)展。丙二醛作為脂質(zhì)氧化所產(chǎn)生的物質(zhì)，可用以評估機體氧化損害的程度［19］。黃愛容等［20］通過實驗評估丙二醛水平發(fā)現(xiàn)，ROS過度生成的小鼠心肌功能明顯下降。細(xì)胞內(nèi)的ROS主要通過抗氧化酶、超氧化物歧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）等抗氧化酶去除，它們通過清除氧自由基維持正常生理活動。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)某些組織或器官的功能異常與機體內(nèi)多種抗氧化酶活性下降有關(guān)。SOD分為三種亞型：Cu/ZnSOD、FeSOD、MnSOD。MnSOD的含量在心臟中占總SOD的70%，在心肌細(xì)胞中占90%。線粒體中MnSOD的表達(dá)調(diào)節(jié)氧化磷酸化過程中氧負(fù)離子的產(chǎn)生，因此，在ROS生成中起著至關(guān)重要的作用。YANG等［21］的實驗表明，在膿毒癥誘導(dǎo)下發(fā)生的心肌代謝功能障礙中硫氧還蛋白互作蛋白（thioredoxin-interactingprotein，TXNIP）通過NLRP3激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)破壞性應(yīng)激過程是必不可少的。這項研究還表明，心肌細(xì)胞在膿毒癥過程中通過活性氧依賴性細(xì)胞色素C釋放途徑誘導(dǎo)凋亡。細(xì)胞色素C存在于線粒體膜上，通常依賴與心磷脂的結(jié)合。然而，當(dāng)缺血再灌注引起心肌損傷時，ROS可介導(dǎo)胞內(nèi)活性氧和脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物對線粒體內(nèi)膜及肌漿網(wǎng)的損害作用，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。這是因為在膿毒癥情況下，ROS破壞細(xì)胞色素C與心磷脂的結(jié)合，并釋放到細(xì)胞質(zhì)中，在細(xì)胞質(zhì)中激活半胱氨酸蛋白酶caspase級聯(lián)反應(yīng)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的凋亡，這是一個不容忽視的過程。

2.2線粒體自噬功能紊亂線粒體的功能失調(diào)也與自噬有關(guān)。自噬（autophagy）是細(xì)胞中的一個重要代謝過程，調(diào)節(jié)控制了特異細(xì)胞的清除過程，并且維持了體內(nèi)調(diào)節(jié)機制的平衡。自噬過程通過自噬結(jié)構(gòu)形成，繼之以自噬體或自噬內(nèi)涵體與溶酶體相結(jié)合，然后將底物送至溶酶體，最終降解為大分子的產(chǎn)物并釋放到細(xì)胞質(zhì)中。自噬又分為選擇性自噬與非選擇性自噬。選擇性自噬是一種特異性的將失誤或未能折疊的蛋白質(zhì)和多余或畸形的細(xì)胞器分解的過程。而非選擇性自噬則是由雙層膜的吞噬體組成的無差別的包覆細(xì)胞質(zhì)產(chǎn)生自噬體，通過轉(zhuǎn)運到溶酶體降解為代謝基本底物的過程。在饑餓等消耗性刺激下，非選擇性自噬可以保持營養(yǎng)供應(yīng)，是正常的生理過程。據(jù)2021年王佳興等［22］研究證實，自噬能夠改善膿毒癥小鼠的線粒體功能。而在疾病條件下，自噬的作用卻不盡相同［23］，原因可能是不同種類的細(xì)胞在面對同樣的條件時，自噬的作用和發(fā)生方式存在差異。近年來，對于線粒體自噬的研究逐漸增多，已有研究［24］表明，線粒體自噬與SIK2調(diào)節(jié)mTOR通路有關(guān)，這個過程在腦缺血再灌注過程中發(fā)揮作用，可以改善神經(jīng)元損傷，促進(jìn)能量代謝。這或許是日后研究膿毒癥心肌病發(fā)病機制的又一新方向。

3 心肌抑制因子對心肌細(xì)胞的損害

當(dāng)人體受到各種病原體感染后，會導(dǎo)致一系列免疫反應(yīng)，通過內(nèi)源性配體激活機體單核巨噬系統(tǒng)，通過內(nèi)源性配體、趨化性、激活和免疫細(xì)胞浸潤，激活身體的單核細(xì)胞巨噬系統(tǒng)（中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）增加核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor-κB，NF-κB）的活性，并促進(jìn)細(xì)胞因子以及補體的合成與釋放（如IL-6、IL-1、TNF-α以及C5a），同時會發(fā)生凝血功能的異常，造成心肌細(xì)胞的直接損傷和心肌組織灌注不足［25］。目前有研究［26-27］表明，IL-6釋放可以抑制心肌細(xì)胞的收縮，而在去除IL-6之后，心肌抑制作用得以恢復(fù)。另有研究［28］發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激和炎癥因子IL-1及TNF-α與膿毒癥有關(guān)，而使用藥物減少SOD，減少炎癥因子的釋放，結(jié)果使心肌細(xì)胞得到保護(hù)。此外，IL-1受體拮抗劑的使用還可以改善膿毒癥病人的心臟機能和預(yù)后。然而由于IL-1和TNF-α的半衰期較短，它們所引起的心肌抑制只發(fā)生在膿毒癥的早期階段，但是IL-1和TNF-α介導(dǎo)心肌中過量NO的合成維持了這一效果，造成了瀑布式的炎癥因子風(fēng)暴。此外，有人在臨床研究中發(fā)現(xiàn)社區(qū)獲得性肺炎的感染患者血中C5a濃度升高，表明C5a在炎癥的發(fā)生中起顯著影響，但也可能存在時效性。通過對C5a的中和作用，可以減少血粒細(xì)胞的集落刺激因子濃度，表明C5a是具有潛在作用的抑制因子［29］，這在膿毒癥發(fā)生時同樣適用。

4 心肌細(xì)胞NO合成失衡

NO的產(chǎn)生在SIC中起著不可忽視的作用，它參與了心臟損傷時血管通透性增加，炎癥反應(yīng)和心肌能量代謝障礙等病理生理過程，同時還與心力衰竭、急性心肌梗塞以及心律失常等并發(fā)癥有關(guān)。因此，NO通常來說是心血管系統(tǒng)的疾病發(fā)生以及發(fā)展的一個值得注意的因素。心肌細(xì)胞中的一氧化氮合酶（Nitric Oxide Synthase，NOS）可分為神經(jīng)元型NOS、誘導(dǎo)型NOS和內(nèi)皮型NOS三種亞型。神經(jīng)元型和內(nèi)皮型NOS都能連續(xù)地產(chǎn)生NO，但是數(shù)量很少，少量而穩(wěn)定的NO能使血管保持舒張狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)心臟的前后負(fù)荷，能夠維持心血管系統(tǒng)的穩(wěn)定性，在SIC中可以保護(hù)心肌細(xì)胞，并且在殺滅微生物方面發(fā)揮積極作用。有學(xué)者［30］發(fā)現(xiàn)，通過大劑量應(yīng)用維生素C可以抑制ROS的產(chǎn)生及NOS活化，從而降低膿毒癥大鼠心肌收縮障礙。另一項研究［31］發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用β2腎上腺素能受體拮抗藥和NOS抑制劑可以有效逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的心肌抑制，這是因為增加心肌內(nèi)皮型NOS產(chǎn)生的NO使內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ROS生成減少，從而增加了心肌肌質(zhì)網(wǎng)的Ca2 +負(fù)荷，提高了肌絲對Ca2 +的敏感性，從而維持了心肌收縮力。但NO的作用卻是兩面性的，誘導(dǎo)型NOS會在細(xì)胞因子的介導(dǎo)下產(chǎn)生出大量的NO，該酶催化一系列復(fù)雜的反應(yīng)，其中包括氧化還原反應(yīng)。它們與超氧自由基相結(jié)合，產(chǎn)生過氧亞硝基，使外部血管過分?jǐn)U張，心臟前、后負(fù)荷發(fā)生劇烈的變化，還會抑制I型鈣離子通道的功能，并且降低心肌細(xì)胞線粒體電子傳遞鏈復(fù)合體的活性，影響線粒體功能，最終影響心肌細(xì)胞的收縮。在膿毒癥休克患者的血液中發(fā)現(xiàn)了高濃度的亞硝酸鹽和硝酸鹽，這表明高濃度的NO會影響膿毒癥患者的預(yù)后。這與NO同氧負(fù)離子結(jié)合，不可逆轉(zhuǎn)地抑制有氧呼吸，從而影響線粒體ATP的產(chǎn)生，導(dǎo)致心肌收縮功能障礙有關(guān)。目前有研究人員發(fā)現(xiàn)，它的分子機理可能是過多的NO激活鳥苷酸環(huán)化酶，將鳥苷三磷酸轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）。cGMP作為第二信使，它能使多種蛋白激酶、離子通道和磷酸二酯酶活化［32］。研究表明，這種信號通路的過度表達(dá)會顯著增加與膿毒癥相關(guān)的心肌細(xì)胞功能障礙，降低外周血管反應(yīng)性，并增加死亡率。由此可知，膿毒癥心肌病的發(fā)生應(yīng)當(dāng)與神經(jīng)元型和內(nèi)皮型的NOS減少，誘導(dǎo)型NOS生成增多有關(guān)。

5 TLRs介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)對心肌細(xì)胞的損害

病原體的外表通常情況下都有一些相同的分子結(jié)構(gòu)，并具有高度的保守性，例如革蘭陰性桿菌的脂多糖、革蘭陽性桿菌的寡肽糖等。而人體先天性免疫細(xì)胞表面，可以表達(dá)一些非克隆分布的、可用來辨認(rèn)這些病原表面分子結(jié)構(gòu)的識別分子。TLRs就是這樣一類在免疫細(xì)胞和心肌細(xì)胞中表達(dá)的免疫識別分子［33］，它們在外細(xì)胞膜和細(xì)胞的胞質(zhì)細(xì)胞器中都有差異表達(dá)。在接觸病原結(jié)構(gòu)后，可以激活患者體內(nèi)的固有免疫反應(yīng)，以防止微生物或感染的發(fā)生。TLR1、TLR2、TLR4、TLR6主要在外細(xì)胞膜表達(dá)，而TLR3、TLR7、TLR8、TLR9則主要分布在溶酶體、吞噬體、吞噬溶酶體和內(nèi)溶酶體這些細(xì)胞器膜上，被認(rèn)為在細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生中具有關(guān)鍵作用，他們通過微生物相關(guān)分子模式（MAMP）、損傷相關(guān)分子模式（DAMP）發(fā)揮作用。識別MAMP和DAMP后，TLR激活下游信號通路，釋放促炎介質(zhì)，如細(xì)胞因子、趨化因子、干擾素和ROS，這些介質(zhì)可引起急性炎癥，以控制病原體并修復(fù)損傷。體外研究［34］顯示，當(dāng)脂多糖存在時，實驗細(xì)胞中肌鈣蛋白Ⅰ的表達(dá)顯著增加，而在額外的ATP或黑細(xì)胞素的存在下，肌鈣蛋白Ⅰ的釋放是進(jìn)一步增加的，這表明心肌細(xì)胞中存在一種TLRs，可介導(dǎo)P2X7依賴的nlrp3炎癥小體導(dǎo)致肌鈣蛋白I釋放，表明TLR信號傳導(dǎo)參與了膿毒癥期間的心臟氧化還原信號傳導(dǎo)以及鈣處理和能量代謝。值得注意的是，TLR2和TLR4兩者較為特殊，它們也存在于細(xì)胞內(nèi)，在細(xì)菌性膿毒癥期間誘導(dǎo)促炎免疫反應(yīng)，但是對于膿毒癥條件下對心肌細(xì)胞產(chǎn)生的作用目前仍有矛盾［35］，有待進(jìn)一步驗證。

綜上所述，膿毒癥心肌病的發(fā)病機制復(fù)雜，現(xiàn)有的研究以及學(xué)說眾多，主要圍繞著線粒體能量代謝異常、線粒體功能障礙、一氧化氮合成失衡、心肌抑制因子釋放以及Toll樣受體介導(dǎo)的炎癥激活等幾個方面，這些機制彼此獨立又相互影響，共同影響著疾病的發(fā)生與發(fā)展。目前認(rèn)為在感染、創(chuàng)傷等因素引起膿毒癥時，可直接激活機體先天性免疫反應(yīng)，進(jìn)而引起炎癥和心肌抑制因子的釋放，致使機體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，而后致使體內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)性的細(xì)胞因子風(fēng)暴、線粒體功能損傷和能量代謝異常，最終影響到心肌功能。雖然對該病發(fā)生機制的研究已取得了進(jìn)展，但是在一些細(xì)節(jié)方面仍然有待更深入的研究，比如對其機制的研究更多停留在細(xì)胞分子水平，或更多基于動物實驗驗證，而臨床研究受限于經(jīng)濟(jì)或倫理因素相對較少，這將是我們未來共同努力的方向。

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10.3969/j.issn.1002-266X.2022.33.022

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A

1002-266X（2022）33-0088-05

蔡春泉（E-mail： tjpns@126.com）

（2022-06-26）