自噬與常見精神疾病的關(guān)系

劉志攀?周佳秀?帥念念?李祥?曠昕

【摘要】自噬作為真核生物中存在的一種基本的細(xì)胞降解機(jī)制，在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。從調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的基本代謝功能到各種疾病，自噬已成為控制人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的中心調(diào)節(jié)點(diǎn)。近年來研究者發(fā)現(xiàn)自噬異常也出現(xiàn)在精神疾病中，提示自噬可能是某些精神疾病病理生理過程的一部分。該文就自噬及其與一些常見精神疾病例如抑郁癥、精神分裂癥及自閉譜系障礙等關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行介紹。

【關(guān)鍵詞】自噬;精神疾病;抑郁癥;精神分裂癥;自閉癥譜系障礙

The relationship between autophagy and common mental diseases Liu Zhipan， Zhou Jiaxiu， Shuai Niannian， Li Xiang， Kuang Xin. Department of Anesthesiology， the First Affiliated Hospital， Hengyang Medical School， University of South China， Hengyang 421001， China

Corresponding author，Kuang Xin， E-mail：? kx6924@126.com

【Abstract】As a basic cellular degradation mechanism in eukaryotes， autophagy plays an important role in maintaining the stability of intracellular environment. Autophagy has become a central regulatory point to control the stability of human internal environment from regulating the basic metabolic function of cells to various diseases. In recent years， autophagy abnormalities have been found to occur in mental diseases， suggesting that autophagy may be a part of the pathophysiological process of certain mental diseases. This article reviews the research progress on autophagy and its correlation with common mental diseases， such as depression， schizophrenia and autism spectrum disorder， etc.

【Key words】Autophagy; Mental disease; Depression; Schizophrenia; Autism spectrum disorder

精神疾病是一類受各種心理、生物以及社會環(huán)境因素影響，大腦功能發(fā)生紊亂而引起情感、認(rèn)知、意志及行為等精神活動異常為主要特征的疾病，主要包括抑郁癥、精神分裂癥、自閉癥譜系障礙和雙向情感障礙等[1]。隨著人們工作、生活和社會壓力的不斷增大，精神疾病的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢，已成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)問題之一。就危害性而言，精神疾病是致殘的主要原因，造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)估計在未來30年將超過1.8萬億美元[2-3]。盡管免疫炎癥反應(yīng)、神經(jīng)元發(fā)育異常和突觸可塑性降低等被認(rèn)為是精神疾病的生理基礎(chǔ)，但其機(jī)制尚未被完全闡明。近年來，關(guān)于自噬與精神疾病的關(guān)系越來越受研究者們關(guān)注，本文主要對自噬相關(guān)機(jī)制及其與一些常見精神疾病關(guān)系的相關(guān)研究進(jìn)展作介紹。

一、自 噬

1.自噬的定義及類型

自噬于1957年首次被提出，是所有真核生物中存在的一種保守的分解代謝過程，是細(xì)胞自我降解細(xì)胞內(nèi)蛋白、細(xì)胞器等的一種正常生理現(xiàn)象，包括巨自噬、微自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬3種類型，目前研究最多以及大多情況下所指的自噬為巨自噬[4]。巨自噬指被雙層膜結(jié)構(gòu)隔離的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物與溶酶體融合，再通過溶酶體酶促進(jìn)融合產(chǎn)物的降解，其過程主要包括吞噬泡的形成及擴(kuò)張、自噬體形成、自噬溶酶體形成、被吞噬底物降解等[5]。微自噬則通過溶酶體膜的內(nèi)陷以非選擇性的方式直接吞噬細(xì)胞質(zhì)中的底物[6]。分子伴侶介導(dǎo)的自噬則指具有特定樣氨基酸基序的細(xì)胞質(zhì)蛋白底物與特異性溶酶體蛋白結(jié)合后選擇性易位到溶酶體腔內(nèi)進(jìn)行降解的過程[7]。3種類型自噬最后均會使胞質(zhì)組分在溶酶體內(nèi)降解和再循環(huán)[8]。

2.自噬的功能

自噬被認(rèn)為是一種細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)處理途徑，作為一種促生存機(jī)制，其主要作用是去除或消除受損、衰老的細(xì)胞器和病理性蛋白質(zhì)聚集體。自噬水平可以在環(huán)境應(yīng)激反應(yīng)中迅速上調(diào)，在這種情況下，高水平的自噬可作為一種促進(jìn)細(xì)胞健康和生存的應(yīng)激適應(yīng)途徑。這是維持細(xì)胞正常功能的關(guān)鍵過程，在能量限制條件下發(fā)揮循環(huán)系統(tǒng)的作用，允許細(xì)胞降解非必需的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)使得能量被重復(fù)利用。可當(dāng)自噬過度激活時，則會降解自身正常細(xì)胞器及蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞功能受損甚至死亡進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)某些病理狀態(tài)[9]。

3.自噬體形成的相關(guān)分子機(jī)制

當(dāng)細(xì)胞處于各種應(yīng)激狀態(tài)時會在一系列自噬相關(guān)基因（ATG）的調(diào)控下啟動自噬過程，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）失活從而激活下游的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（ULK1/2）。ULK1與ATG13、蛋白FIP200和 ATG101 形成ULK1-ATG13-ATG101-FIP200復(fù)合物，該復(fù)合物可由2條信號通路調(diào)控：mTOR復(fù)合物1（mTORC1）通路通過抑制ULK1磷酸化作為自噬阻斷劑，而磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）則通過磷酸化mTORC1的不同殘基激活ULK1[10]。隨著Ⅲ類磷脂酰肌醇3-激酶復(fù)合物I （PI3K-C1）的激活，自噬小體成核開始，由PI3K和調(diào)節(jié)蛋白Beclin1組成的大分子復(fù)合物可以招募自噬體發(fā)育所需的其他ATG蛋白于自噬體膜上定位。隨后，自噬體膜延伸，微管相關(guān)蛋白Ⅰ輕鏈3（LC3）通過ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合物與磷脂酰乙醇胺共價結(jié)合生成LC3-Ⅱ。最后，ATG12-ATG5-ATG16L1復(fù)合物從自噬體膜上分離，再進(jìn)一步閉合形成自噬體。LC3-Ⅱ與自噬體膜的形成緊密相關(guān)，是自噬體完成的典型標(biāo)志。因此，可通過檢測Beclin1、LC3-Ⅱ蛋白的表達(dá)水平來評估自噬的活性。還有其他一些自噬接頭蛋白如p62/ 死骨片1（SQSTM1）能識別特定標(biāo)記的降解底物并與之結(jié)合，在溶酶體降解底物的過程中，p62也會被降解。因此，通常認(rèn)為p62的表達(dá)水平與自噬活性呈負(fù)相關(guān)[11]。

二、細(xì)胞自噬與常見精神疾病的關(guān)系

1.細(xì)胞自噬與抑郁癥

抑郁癥是一種發(fā)病率、致殘率、病死率高的常見精神疾病。據(jù)WHO統(tǒng)計，全世界約有3.5億抑郁癥患者[12]。抑郁癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，Li等（2018年）的研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些部位的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化是抑郁癥發(fā)病的解剖學(xué)基礎(chǔ)。但總的來說，大多數(shù)研究者接受從遺傳易感性、突觸異常以及神經(jīng)免疫和神經(jīng)炎癥反應(yīng)到環(huán)境應(yīng)激等多方面因素導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的觀點(diǎn)[13]。Gassen等（2014年及2015年）的研究顯示，抑郁癥患者外周血單核細(xì)胞中自噬啟動子和Beclin1的表達(dá)水平與抗抑郁藥物治療的成功率呈正相關(guān)，并且自噬標(biāo)志物Beclin1和LC3-Ⅱ/Ⅰ的表達(dá)水平可預(yù)測治療效果，提示抗抑郁藥物發(fā)揮作用的機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞的自噬水平。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）是一種被廣泛研究的神經(jīng)營養(yǎng)因子，其在腦神經(jīng)元的發(fā)育成熟、突觸形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究表明BDNF基因的某些等位基因是抑郁癥發(fā)病的危險因素[14]。BDNF還能通過調(diào)控PI3K及其下游蛋白激酶B（PKB）、mTOR等參與完成細(xì)胞自噬活動。在動物實驗中，Ali等（2020年）發(fā)現(xiàn)脂多糖可導(dǎo)致大鼠大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)域自噬水平紊亂，而褪黑素可以逆轉(zhuǎn)該變化，使大鼠抑郁樣行為改善、自噬相關(guān)基因表達(dá)水平正常化，當(dāng)使用自噬抑制劑時能顯著消除和逆轉(zhuǎn)褪黑素的抗抑郁、促自噬作用。Shu等（2019年）在慢性輕度應(yīng)激（CMS）小鼠模型中發(fā)現(xiàn)接受氟西汀治療4周后CMS小鼠的抑郁樣行為改善，增加海馬LC3的表達(dá)和自噬體的形成，進(jìn)一步體外實驗發(fā)現(xiàn)氟西汀可促進(jìn)原代星形膠質(zhì)細(xì)胞中自噬體與溶酶體的融合。與此類似，氟西汀也可通過自噬途徑改善產(chǎn)后抑郁模型小鼠抑郁樣行為[15]。此外關(guān)于自噬對抑郁的負(fù)向調(diào)控也有相關(guān)研究報道，劉昊等（2013年）在慢性不可預(yù)知溫和刺激（CUMS）大鼠抑郁模型中發(fā)現(xiàn)，CUMS后大鼠海馬神經(jīng)元核內(nèi)異染色質(zhì)增多，細(xì)胞器減少、結(jié)構(gòu)破壞，胞漿中形成大小不等的空泡，可見明顯的自噬體，與對照組相比，自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ比例增高，Beclin1也明顯上調(diào)。蔡蕭君等（2019年）也在相同的抑郁模型中得出了相似的結(jié)果，與對照組比較，模型組大鼠海馬中LC3-Ⅱ/Ⅰ、Beclin1的表達(dá)明顯上調(diào)，p62的表達(dá)下調(diào)。上述研究均提示細(xì)胞自噬參與了抑郁癥的發(fā)展進(jìn)程，并提示自噬對抑郁可能存在雙向調(diào)控作用。

2.細(xì)胞自噬與精神分裂癥

精神分裂癥是青年期常見的一種重型精神疾病，主要表現(xiàn)為妄想、幻覺、冷漠、言語或行為紊亂、社交退縮和認(rèn)知功能障礙。目前關(guān)于精神分裂癥的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但大量研究表明自噬在精神分裂癥的病理生理過程中起著關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用。Horesh等（2011年）在分析死后精神分裂癥患者多個大腦區(qū)域的基因表達(dá)時發(fā)現(xiàn)，在BA22區(qū)（顳上回的一部分）中存在顯著的基因差異性表達(dá)，具體是精神分裂癥患者ATG（包括BECN1、ULK2、ATG3）表達(dá)明顯下調(diào)。Merenlender Wagner等（2014年）也有相似發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者死后其海馬樣本中的Beclin1 mRNA水平與對照組相比降低了40%?；顒右蕾嚿窠?jīng)保護(hù)蛋白（ADNP）是大腦形成、發(fā)育、神經(jīng)保護(hù)的一種重要調(diào)節(jié)蛋白，Merenlender Wagner等（2014年）在小鼠精神分裂模型（map6缺陷小鼠）中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，給予ADNP肽段（NAP）可增強(qiáng)ADNP- LC3相互作用，逆轉(zhuǎn)海馬Beclin1 mRNA的下調(diào)，同時也使小鼠的行為發(fā)生積極變化。精神分裂癥斷裂基因（DISC1）是精神分裂癥患者的關(guān)鍵易感基因，研究者發(fā)現(xiàn)其可以通過自噬途徑被降解[16]。部分抗精神病藥物，如三氟拉嗪和吡莫齊特，其作用機(jī)制之一即是通過誘導(dǎo)自噬反應(yīng)發(fā)揮作用[17]。這提示自噬功能障礙是精神分裂癥的發(fā)病機(jī)制之一，以上調(diào)自噬作為靶點(diǎn)可能是精神分裂癥的有效治療方法。

3.細(xì)胞自噬與自閉癥譜系障礙

自閉癥譜系障礙是一個綜合概念，用來描述自幼兒期開始出現(xiàn)社會交流障礙、重復(fù)行為、興趣受限和感覺異常的個體。自閉癥譜系障礙是一種常見的、高度遺傳的廣泛神經(jīng)精神發(fā)育障礙，根據(jù)病因可將其分為特發(fā)性和綜合性：特發(fā)性自閉癥譜系障礙（病因不明）即通常臨床上所說的“自閉癥”，是自閉癥譜系障礙的主要構(gòu)成部分;綜合性自閉癥譜系障礙通常受遺傳因素的影響，例如脆性X綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥和雷特綜合征等[18]。Tang等（2017年）報道了死后自閉癥譜系障礙患者顳葉中第5層錐體神經(jīng)元樹突棘密度增加，而發(fā)育型樹突棘出現(xiàn)修剪缺陷，而且這些缺陷與過度激活的mTOR和受損的自噬相關(guān)，他們進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元自噬缺陷的小鼠會出現(xiàn)突觸修剪缺陷和自閉癥譜系障礙樣行為，表明神經(jīng)元自噬對調(diào)節(jié)突觸功能和正常大腦發(fā)育具有重要作用。類似地，Kim等（2017年）在小鼠發(fā)育早期的小膠質(zhì)細(xì)胞中有著相同的發(fā)現(xiàn)，自噬缺失后出現(xiàn)突觸修剪功能受損，導(dǎo)致樹突棘密度增加，小鼠出現(xiàn)自閉癥譜系障礙樣行為。Zhang等（2016年）通過丙戊酸鈉誘導(dǎo)自閉癥譜系障礙幼鼠模型，發(fā)現(xiàn)模型組的社交能力明顯低于對照組和mTOR抑制組，電鏡下對照組和mTOR抑制組肉眼可見自噬體，而模型組少見自噬體，進(jìn)一步取幼鼠海馬組織檢測LC3-Ⅱ和p62的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)與模型組相比，mTOR抑制組的LC3-Ⅱ表達(dá)上調(diào)，p62的表達(dá)下調(diào)，提示模型組幼鼠自噬活動較弱，并且通過抑制mTOR上調(diào)自噬可改善幼鼠自閉癥譜系障礙樣行為。方禮跑（2018年）發(fā)現(xiàn)敲除G蛋白偶聯(lián)受體50（GPR50） 會導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)重復(fù)性和刻板性行為、嚴(yán)重的社交障礙以及學(xué)習(xí)記憶障礙等自閉癥譜系障礙樣行為，并進(jìn)一步證實GPR50能與LC3結(jié)合調(diào)控線粒體自噬，敲除 GPR50 時會導(dǎo)致線粒體自噬障礙進(jìn)而出現(xiàn)自閉癥譜系障礙樣行為。脆性X綜合征是自閉癥譜系障礙中最常見的遺傳性疾病，由FMR1基因突變引起。Sharma等（2010年）發(fā)現(xiàn)敲除小鼠FMR1基因后其mTOR信號通路激活，提示FMR1可能導(dǎo)致神經(jīng)元自噬活性的改變。此外，Gulbins等（2018年）報道了其他綜合性自閉癥譜系障礙如結(jié)節(jié)性硬化癥、雷特綜合征與自噬的相關(guān)性[19]。

4.自噬與其他精神障礙

還有部分常與其他疾病相互伴隨的精神障礙，如快感缺乏癥、雙向情感障礙、癡呆和焦慮等，這些精神障礙與自噬的聯(lián)系也有相關(guān)報道。Zhang等（2017年）發(fā)現(xiàn)皮下注射皮質(zhì)酮20 d可誘發(fā)雄性大鼠的快感缺乏癥并提高自噬標(biāo)志物水平。Gulbins等（2018年）發(fā)現(xiàn)用皮質(zhì)酮干預(yù)15 d

的小鼠出現(xiàn)行為學(xué)改變，其體內(nèi)自噬體和自噬溶酶體減少，海馬組織中自噬蛋白水平降低。雙相情感障礙是一種慢性進(jìn)行性精神疾病，以情緒波動為特征，伴有躁狂和抑郁發(fā)作。腦線粒體功能紊亂是雙相情感障礙發(fā)病的核心因素，Toker等（2015年）的研究表明，雙相情感障礙患者中線粒體功能紊亂是自噬受損的結(jié)果。Fang等（2018年）采用雙側(cè)卵巢切除模擬絕經(jīng)期精神障礙的大鼠模型，其表現(xiàn)出抑郁、癡呆和焦慮樣行為以及大腦多部位的神經(jīng)元丟失，并且其海馬和杏仁核上的ATG5、Beclin1和LC3-Ⅱ水平升高，海馬和前額皮質(zhì)上的ATG7水平升高，提示更年期抑郁和癡呆相關(guān)的大鼠大腦中自噬增強(qiáng)。

三、小結(jié)與展望

目前發(fā)現(xiàn)的自噬與精神疾病之間的關(guān)聯(lián)日趨增多，提示自噬失調(diào)或功能障礙可能是抑郁癥、精神分裂癥及自閉癥譜系障礙等精神疾病的病理生理過程的一部分。然而較多研究仍處于初級階段，自噬在一些精神疾病的不同階段或具體過程中的動態(tài)研究尚待深入。通過進(jìn)一步了解自噬的分子機(jī)制及其在精神疾病中的作用，可為臨床上部分難治性神經(jīng)精神疾病提供新的防治思路與方法。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-07-28）

（本文編輯：洪悅民）