支氣管擴張癥表型的研究進展

高麗 龐敏

支氣管擴張癥指感染、理化、免疫或遺傳等原因引起支氣管壁肌肉和彈力支撐組織破壞所導致一支或多支直徑大于2mm的近端支氣管不可逆擴張，被認為是最常見的氣道損傷導致的結局。其主要臨床表現為慢性咳嗽，咳大量膿痰和(或)反復咯血，嚴重影響肺功能，最終導致患者較低的生活質量。2013年美國成人支氣管擴張癥患病率為139/10萬人[1]。由于我國對支氣管擴張癥這一疾病缺乏重視，目前尚無該疾病的流行病學資料。據估計，在40歲及40歲以上的人群，經醫(yī)生診斷的支氣管擴張癥總體患病率為1.2%，并隨著人口老齡化患病率呈上升趨勢[2]。由于未診斷的人數是未知的，實際患病率要超過1.2%[3]，使其成為一個嚴重且日益增長的經濟健康負擔。胸部高分辨率CT(HRCT)是診斷支氣管擴張癥的主要手段[4]。

支氣管擴張癥的異質性表現為多種病因，如感染后、特發(fā)性、慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease、COPD)、支氣管哮喘、先天性、免疫缺陷，自身免疫性疾病、腫瘤等和廣泛的臨床表現，范圍可從一個肺葉的局灶性病變到累及所有肺葉的雙肺彌漫性病變，從氣道細微的擴張到囊性改變。

臨床表型

表型是指生物體可觀察到的特征，是基因和環(huán)境因素相互作用的結果，也是將生物體分類的依據。不同的研究試圖根據病因、微生物學或其他條件將支氣管擴張癥患者進行分類，以達到精準治療、改善預后。

一、病因與表型

Buscot[5]等人從病因的角度將311例支氣管擴張癥患者主要分為以下3種表型：感染后支氣管擴張癥(50%)、非感染后支氣管擴張癥(39%)和特發(fā)性支氣管擴張癥(11%)。感染后支氣管擴張癥主要與肺結核(55%)有關。在非感染后支氣管擴張癥的人群中，COPD是最常見的病因(33%)，其次是先天性支氣管擴張(17%)。COPD相關支氣管擴張癥主要發(fā)生在男性(男/女=2.22)，并與吸煙顯著相關，該組患者年齡最大，診斷時FEV1最低，痰中微生物以銅綠假單胞菌最多見(65%)。先天性支氣管擴張癥患者診斷時年齡最小，吸煙率最低(13%)，93%患者可以從其痰液中檢測到潛在的微生物，其中57%的患者檢測到了銅綠假單胞菌。特發(fā)性支氣管擴張癥患者中，女性占絕大多數(男/女=0.23)，僅15%患者有吸煙史，診斷時FEV1最高，銅綠假單胞菌感染率較低(30%)。該研究從所有病因中發(fā)現了特發(fā)性、先天性和COPD相關性支擴3種特定表型。由于銅綠假單胞菌的高患病率和發(fā)病率，特別是在COPD患者中，對于該病原菌的根除和背景治療是有意義的。

Anwar[6]等人調查了英國189名支氣管擴張癥患者，確診病因的病例占57%。主要分為以下3種表型：感染后支氣管擴張癥(24%)、非感染性支氣管擴張癥(33%)和特發(fā)性支氣管擴張癥(43%)。感染后支擴患者出現癥狀時年齡比特發(fā)性支擴患者小，銅綠假單胞菌陽性患者出現癥狀時年齡較其他患者小。Anwar等人認為變應性支氣管肺曲霉病和總免疫球蛋白缺乏癥患者應該接受特殊治療，除此之外其他病因的常規(guī)篩查是不必要的。

以上都是西方國家的人群特征，中國大陸支氣管擴張癥的病因譜與西方國家的比較尚不清楚。Guan WJ[7]等人調查了中國南方廣州地區(qū)148名穩(wěn)定期支氣管擴張癥患者，是中國大陸首次記錄支氣管擴張癥病因的研究。特發(fā)性支氣管擴張癥、感染后支氣管擴張癥和免疫缺陷是最常見的病因。已知病因中，感染后占27.0% ，其中麻疹(9.5%)和結核(10.8%)最常見，其次是免疫缺陷(8.8%)和哮喘(5.4%)。其他已知病因占8.8%。特發(fā)性支氣管擴張癥與已知病因患者之間的臨床特征差異不顯著。該研究認為，支氣管擴張癥的病因譜沒有表現出明顯的種族或地理差異。

支氣管擴張合并COPD已經被公認為一種較為嚴重的COPD臨床表型。調查顯示4%～72%的中重度COPD患者合并支氣管擴張癥[8]。支氣管擴張癥合并COPD這一表型具有其特殊的臨床特征，如痰量多，細菌感染包括銅綠假單胞菌感染風險、全身及局部炎癥指標更高，急性加重發(fā)作更頻繁，營養(yǎng)狀態(tài)差，氣流受限更嚴重[9-10]。這類患者需要按照相應指南的建議對兩種情況進行聯合治療。有學者提出用力呼氣流量容積環(huán)下的面積，較傳統(tǒng)的肺活量測定參數和胸部CT更適合支擴合并COPD患者肺氣腫的評估，在隨訪中指導治療[11]。

目前支氣管擴張癥的治療主要集中在清除痰液和合理應用抗生素方面，系統(tǒng)的病因檢查可以降低特發(fā)性支擴的比例，同時針對特殊病因如變應性支氣管肺曲霉病進一步完善對患者的管理。

二、微生物學與表型

1 銅綠假單胞菌感染

銅綠假單胞菌是從支氣管擴張癥患者的痰中分離出的最常見病原體之一[3]。一項Meta分析發(fā)現銅綠假單胞菌對支氣管擴張癥患者炎癥反應、肺功能、入院、急性加重、病死率和生活質量都有不良影響[12]。Martinez-García[13]也證實銅綠假單胞菌感染患者肺功能下降速度更快。目前，支氣管擴張癥各國指南推薦根除銅綠假單胞菌的治療主要是針對囊性纖維化所致支氣管擴張癥，這項研究對于非囊性纖維化所致支氣管擴張癥根除銅綠假單胞菌治療提供了循證醫(yī)學證據。且已有研究表明很大比例的患者能夠根除銅綠假單胞菌，根除銅綠假單胞菌可以降低急性加重的頻率，由此改善患者的呼吸道癥狀和預后[14]。吸入性抗生素由于局部血藥濃度高，對肝腎功能影響小，不良反應少，用藥方便等優(yōu)點近年來被推薦用于支擴治療。研究發(fā)現，通過吸入性抗生素根除銅綠假單胞菌雖然不能明顯改善患者的肺功能和生活質量，但是可以延長至首次急性加重時間，減少急性加重頻率及痰中的細菌負荷，并具有良好的耐受性[15]。有學者對支擴患者感染銅綠假單胞菌的相關危險因素進行了調查，發(fā)現女性、患病時間長、既往相關病史、吸煙史、支氣管擴張影像學類型、CT評分高、PaCO2高、近3個月使用廣譜抗生素、近1個月口服糖皮質激素、平均住院天數長、過去1年急性加重史及急性加重次數，住院次數，均為其危險因素[16]。鑒于銅綠假單胞菌對患者各方面影響重大，篩查其高危因素顯得尤其重要。銅綠假單胞菌作為該疾病嚴重程度和預后的一個重要危險因素，已經被包括到各個評分系統(tǒng)來評估支氣管擴張癥的嚴重性，如支氣管擴張癥嚴重程度指數(BSI)，FACED/E-FACED評分。國內外銅綠假單胞菌患病率(30%)vs(10%～30%)，這種差異可能與抗生素在中國的廣泛應用、耐多藥銅綠假單胞菌的日益流行、種族、氣象以及支氣管擴張癥的嚴重程度有關[7]。

2 非結核分枝桿菌，真菌和病毒感染

非結核分枝桿菌，真菌和病毒在支氣管擴張癥的作用機制研究較少。Schweitzer[17]等人發(fā)現非結核分枝桿菌中以鳥分枝桿菌感染最多。老年女性和低體重指數的支擴癥患者是非結核分枝桿菌感染的高危人群。鄭艷[18]等人的發(fā)現與Schweitzer一致，非結核分枝桿菌感染型支擴以右肺中葉支氣管最好發(fā)。國外研究發(fā)現，非結核分枝桿菌感染的支擴癥患者可能有其特殊的免疫表型，表現為脂肪因子和相關細胞因子的失衡，具體機制需要進一步探索[19]。支氣管擴張癥患者呼吸道分離出的真菌菌落以假死酵母菌和曲霉菌最多見[20]。

研究結果顯示，支擴患者檢測到最常見的病毒有冠狀病毒，鼻病毒，流感病毒。急性加重期病毒檢出率高于穩(wěn)定期患者，中重度支擴癥患者病毒檢出率明顯高于輕度患者[21]，這表明病毒參與了支擴急性加重，但作用機制尚不清楚。病毒和細菌混合感染時患者體內炎癥反應較單純病毒感染時更嚴重[21]，因此需要關注急性加重期患者的雙重感染問題。

由于不同微生物的易感人群及其所致患者的臨床特征有所差異，檢出微生物類別，對于合理抗生素靶向治療至關重要。

三、頻繁加重與表型

Chalmers[22]等人觀察了來自歐洲和以色列的10個臨床中心的支氣管擴張癥患者，并進行長達5年的隨訪。根據基線發(fā)作頻率(每年0，1，2，3或3次以上)對患者進行分類。發(fā)現頻繁發(fā)作的患者，特別是每年3次或3次以上加重的患者，生活質量較差，住院頻率更高且在5年內死亡率增加。既往加重史是未來加重的最強預測因子。未來急性加重的其他獨立預測因素有流感嗜血桿菌和銅綠假單胞菌感染，FEV1，影像學嚴重程度以及合并COPD。急性加重作為支擴自然病程中的一個重要事件，減少急性加重是治療的目標之一。在臨床實踐中，針對這一表型患者應適當性的采取預防措施如預防性使用抗生素，肺康復等，以降低發(fā)作頻率。

聚類分析在支氣管擴張癥表型分類中的應用

聚類分析是一種簡單的統(tǒng)計方法，將研究對象按照其內在規(guī)律進行合理的分類，可被用于表型分析。一些學者運用聚類的方法來識別支氣管擴張癥的新表型。Martínez-García[23]等人將468例支氣管擴張癥患者分為：表型1(年輕/輕度)：特征為體重正常，病情輕，病因是遺傳和/或免疫缺陷或特發(fā)性支氣管擴張的年輕女性；表型2(老年/輕度)：特征為超重，病情輕，病因是特發(fā)性和感染后支氣管擴張的老年女性；表型3(老年人/重度/惡化)：特征為病情重，銅綠假單胞菌感染率高，頻繁惡化，COPD相關的老年男性；表型4(老年人/重度/非惡化)：特征為病情重，但加重惡化次數少。表型1和表型2患者死亡率相似(分別為3.9%和7.6%)，表型3和表型4患者具有類似的高死亡率(分別為37%和40.9%)，其中表型2患者主要死于呼吸系統(tǒng)原因。

Aliberti[24]等人將1145名支氣管擴張癥患者分為4種臨床表型：(1)銅綠假單胞菌定植型(16%)；(2)其他細菌定植型(24%)；(3)慢性咳痰型(33%)；(4)干性支氣管擴張癥型(27%)。銅綠假單胞菌定植型患者表現出影像學最差和炎癥反應最重，肺功能最差，急癥加重及住院次數最多，生活質量最低。干性支氣管擴張癥型患者病情最輕，其他細菌定植型和慢性咳痰型居中。這一發(fā)現強調了對支氣管擴張癥患者痰液監(jiān)測的重要性，也為根除銅綠假單胞菌或長期抑制該菌治療的安全性和有效性提供了證據。

Guan[25]等人對我國148例支氣管擴張癥患者也進行了聚類分析。表型1主要是輕度和特發(fā)性的年輕支氣管擴張癥患者；表型2主要是感染后支氣管擴張癥患者，該組患者癥狀持續(xù)時間最長，疾病嚴重程度較高，肺功能較差，常有銅綠假單胞菌定植(59.1%)；表型3主要為特發(fā)性的、癥狀持續(xù)時間短的老年患者；表型4患者年齡最大，疾病嚴重程度居中。研究顯示，表型2和3的患者比表型1和4的患者急性加重的風險大，因此需要深入的隨訪，以改變未來的治療模式，規(guī)范指導日常用藥，較少急性發(fā)作，改善呼吸道癥狀及生活質量，減少醫(yī)療相關支出及醫(yī)療公共資源的浪費，一旦出現急性加重的癥狀及時給予指導就醫(yī)。

聚類分析避免了分類的主觀因素影響，通過對具有相似的臨床特征或預后的患者進行分析，有助于識別臨床表型，從而有助于在未來的隨機對照試驗中進行有針對的治療和干預試驗，以此來改變該疾病的自然病程。

評估支氣管擴張癥嚴重程度工具的研究進展

支氣管擴張癥是一種多層面的疾病，因此其嚴重程度或預后無法用單一變量精確定義。最近發(fā)表的一些多維評分結合了臨床特征、肺功能、微生物學和影像學變量，更能全面評估支氣管擴張癥的預后和嚴重程度。以下介紹3個多維評分。Chalmers[26]等人介紹了支氣管擴張癥嚴重程度指數(BSI)，包括年齡，BMI，FEV1%pred，過去兩年因病情惡化住院次數，過去一年急性加重次數，細菌定植，HRCT評分(用改良的Reiff評分來評估支氣管擴張的影像學嚴重程度)，mMRC(改良醫(yī)學研究委員會呼吸困難評分)。Martínez-García[27]等人建立了FACED評分，F：FEV1%pred；A：年齡；C：銅綠假單胞菌定植；E：影像學表現；D：呼吸困難(mMRC)。BSI較FACED評分復雜些，但其除了預測病死率，還能反映未來住院及急性加重風險。E-FACED評分在FACED的基礎上增加了1個變量：E(惡化)，顯著提高了預測未來每年的病情惡化[28]，該評分尤其針對頻繁加重表型患者。Martinez-Garcia[29]等人提出“控制面板”的概念，包括了該疾病的其他重要方面：嚴重性、活動性和對患者的影響三大板塊。嚴重性是指功能損害以及對靶器官的影響，包括FEV1，HRCT評分，病因和共病，可以用查而森指數或共病指數來量化?；顒有耘c感染(生物標記物水平)、痰的性狀(Murray量表評價痰：粘液性/粘液化膿性/化膿性)、惡化的次數及嚴重程度，BMI有關。影響是指患者對疾病嚴重程度和活動性的認識，主要通過患者的癥狀(咳痰)和一些問卷、量表完成，如QoL問卷，焦慮抑郁量表，mMRC量表。良好的評分工具有利于患者的分層管理，未來是否將病因學評估，合并癥及生活質量問卷納入評分系統(tǒng)，還值得廣大學者進一步研究。

總 結

支氣管擴張癥作為一種患病率高的復雜性、異質性疾病，應該引起我們的廣泛注意。目前臨床表型的研究為實現個體化治療提供了循證醫(yī)學證據。聚類分析作為一種統(tǒng)計學方法，其更多的臨床意義尚需要學者們繼續(xù)發(fā)現。是否還存在新的臨床表型，這也是未來科研工作探索的重點之一。我們應著重開展多中心研究，完善流行病學資料，總結出更符合我國人口的疾病特征和診治方案。