TRPV1在咳嗽發(fā)生機(jī)制中的作用及其藥物治療

徐糧東 徐美青 王高祥 解明然

咳嗽是呼吸系統(tǒng)疾病中常見的臨床癥狀之一，與許多呼吸疾病關(guān)系密切，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化、肺癌術(shù)后等[1-2]。目前，我們對引起咳嗽的機(jī)制理解仍然不足，當(dāng)前的咳嗽治療選擇非常有限，治療效果不佳，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量?？人允怯捎谘铀杩人灾袠惺艽碳ぃ鸷粑栏惺軈^(qū)產(chǎn)生沖動傳入延髓咳嗽中樞，該中樞再將沖動傳向運動神經(jīng)，引起呼吸肌運動產(chǎn)生咳嗽。瞬時受體電位香草酸亞型1(transient receptorpotentialvanilloid 1，TRPV1)是瞬時受體感受器電位通道的成員之一，廣泛分布在哺乳動物的組織和器官中，是一種非選擇性陽離子通道，主要分布在感覺神經(jīng)末梢，激活后可以釋放多種神經(jīng)遞質(zhì)，從而引發(fā)一系列生物學(xué)作用。早期研究表明[3]，TRPV1通道主要與疼痛有關(guān)，近年有研究表明[4]，TRPV1通道在呼吸疾病中也起著重要作用，有可能成為有效治療咳嗽的最佳靶向藥物。本文就TRPV1通道在咳嗽中的作用以及其相關(guān)臨床作用作一綜述。

TRPV1的概述

TRPV1是瞬時受體電位陽離子通道亞家族成員中首次被發(fā)現(xiàn)和克隆的受體,Caterina等[5]在1997年成功克隆了可以被辣椒素激活的TRPV1受體,因此，該受體也被稱為辣椒素受體。TRPV1具有S1-S6六個跨膜結(jié)構(gòu)，它包括838個氨基酸，N末端和C末端都在細(xì)胞膜內(nèi)，而且有三個重復(fù)的錨蛋白結(jié)合位點在N末端，一個TRP結(jié)構(gòu)域在C末端。TRPV1在TRPV家族中研究中最廣泛，最初在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)，是非選擇性陽離子配體門控通道，廣泛存在于神經(jīng)元細(xì)胞或非神經(jīng)元細(xì)胞膜上，對Ca2+具有高滲透性，TRPV1的激活主要是允許細(xì)胞外Ca2+流入?yún)⑴c許多基本的生理功能，例如神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，膜的興奮性和肌肉細(xì)胞的收縮[6]。TRPV1也是一種傷害性細(xì)胞感受器，可以充當(dāng)潛在損傷信號的多感官受體，可以被多種外源和內(nèi)源性介質(zhì)激活，例如溫度、辣椒素、酸性環(huán)境、炎性介質(zhì)等。有研究顯示，TRPV1通道主要與疼痛有關(guān)，使用大量辣椒素或者重復(fù)使用辣椒素可以使TRPV1通道脫敏并產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，這說明TRPV1通道與疼痛有關(guān)。近年來，隨著對TRPV1通道的深入研究發(fā)現(xiàn)，TRPV1在呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等生理病理過程中都有著同樣重要作用。 TRPV1廣泛分布于哺乳動物呼吸系統(tǒng)的呼吸感覺神經(jīng)纖維中，尤其是C類感覺神經(jīng)纖維，TRPV1與C類感覺神經(jīng)纖維具有良好的相關(guān)性，其大部分分布于整個呼吸系統(tǒng)，包括上呼吸道，下呼吸道和肺實質(zhì)[7]。

TRPV1通道在咳嗽中的作用

咳嗽是機(jī)體的肺防御保護(hù)反射，當(dāng)氣道反射變得異常強(qiáng)烈或者持續(xù)存在時，患者咳嗽癥狀就會加重。急性咳嗽一般指持續(xù)8周以下的咳嗽，通常是病毒或細(xì)菌引起的上呼吸道感染的結(jié)果，感染消除后通?？梢跃徑?。慢性咳嗽是臨床癥狀持續(xù)超過8周的咳嗽，與哮喘、慢性阻塞性肺疾病、特發(fā)性肺纖維化以及肺部手術(shù)后的慢性咳嗽等有關(guān)，任何刺激因素都可以引起這些患者產(chǎn)生不可控的咳嗽[8]，常規(guī)治療均可緩解，但是，仍有20%～46%患者治療后咳嗽持續(xù)存在[9]，這種咳嗽被定義為慢性頑固性咳嗽。

TRPV1通道在呼吸系統(tǒng)中廣泛分布，并且在功能上已被確定為傷害感受器，在咳嗽患者中，TRPV1表達(dá)有所增加[2,10]。TRPV1 在氣道防御中處于低水平表達(dá)，說明TRPV1在肺部防御系統(tǒng)中具有重要作用[11]。激活TRPV1的物質(zhì)在人和動物模型中引起的咳嗽可被TRPV1拮抗劑抑制。Zhang等研究[12]發(fā)現(xiàn)， TRPV1拮抗劑SB-705498通過降低咳嗽反射對辣椒素的敏感性抑制咳嗽。Fajer等研究[13]發(fā)現(xiàn)，TRPV1抑制劑聯(lián)合COX和12-LOX抑制，劑能顯著緩解咳嗽反射和氣道阻塞。此外,也有研究表明[14]，患有咳嗽的患者對辣椒素的敏感性增加。

TRPV1通過產(chǎn)生氣道神經(jīng)源性炎癥導(dǎo)致咳嗽，機(jī)制可能如下：(1)TRPV1作為主要的咳嗽受體，當(dāng)其被溫度、辣椒素、酸性環(huán)境、炎性介質(zhì)等激活時，介導(dǎo)Ca2+和Na+的快速流入，導(dǎo)致神經(jīng)元去極化并產(chǎn)生神經(jīng)沖動,隨后的感覺神經(jīng)C纖維活化釋放神經(jīng)肽，例如P物質(zhì)(substance P、SP)和降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)，從而誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥并增加咳嗽敏感性[15-16]。(2)釋放的SP和CGRP也可引起組織水腫和氣道平滑肌收縮，間接引起咳嗽。在Xu等[17]的試驗中,反復(fù)吸入檸檬酸可誘導(dǎo)豚鼠慢性咳嗽，并且TRPV1表達(dá)明顯高于對照組，這也說明了咳嗽超敏反應(yīng)與氣道TRPV1激活和神經(jīng)源性炎癥有關(guān)。(3)炎癥會增加支氣管和肺感覺神經(jīng)C纖維的敏感性[18-19],TRPV1激活誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)的釋放可能是咳嗽反射增強(qiáng)的另一個因素。

TRPV1在咳嗽中的相關(guān)臨床應(yīng)用

目前已經(jīng)對TRPV1在咳嗽中的作用進(jìn)行了一些前期的研究，并且被認(rèn)為是與咳嗽等相關(guān)疾病的治療靶標(biāo)之一，TRPV1通道抑制劑可以作為止咳的潛在治療藥物已經(jīng)得到證實。Ternesten等[20]通過一項隨機(jī)雙盲試驗發(fā)現(xiàn)，吸入辣椒素可以降低慢性咳嗽患者咳嗽敏感性和咳嗽癥狀，即對咳嗽敏感的TRPV1脫敏。 在一組利用辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽的實驗中[12]，zhang等人先利用辣椒素誘導(dǎo)豚鼠咳嗽，并將符合實驗標(biāo)準(zhǔn)的咳嗽豚鼠模型進(jìn)行分組，再分別使用生理鹽水霧化吸入、磷酸可待因腹腔注射、SB-705498吸入以及SB-705498灌胃等處理，再次誘發(fā)豚鼠咳嗽，結(jié)果顯示，使用磷酸可待因、SB-705498處理后的豚鼠咳嗽次數(shù)明顯減少，咳嗽潛伏期明顯延長，這說明SB-705498可以通過降低辣椒素誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽模型中SP、CGRP等的表達(dá)來減輕神經(jīng)源性炎癥并發(fā)揮明顯的鎮(zhèn)咳作用,SB-705498有可能治療咳嗽。在另一項關(guān)于新型TRPV1通道抑制劑XEN-D0501的臨床前和臨床研究中，Belvisi等[21]在感覺神經(jīng)激活實驗中針對辣椒素對XEN-D0501和SB-705498進(jìn)行了比較，對20名慢性咳嗽患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲對照試驗并評估14天內(nèi)XEN-D0501D對清醒患者咳嗽頻率的影響以及對辣椒素引起的咳嗽的影響，結(jié)果顯示XEN-D0501在抑制辣椒素誘導(dǎo)的豚鼠咳嗽中比SB-705498更有效，而且體內(nèi)XEN-D0501完全抑制辣椒素引起的咳嗽，同時XEN-D0501大大降低了對辣椒素的最大咳嗽反應(yīng)，XEN-D0501在臨床前和臨床中辣椒素影響的咳嗽中表現(xiàn)出良好的療效，說明TRPV1能顯著減少辣椒素引起的咳嗽。

所有這些研究表明，TRPV1通道能作為治療呼吸系統(tǒng)疾病的潛在治療靶點，這些為治療呼吸系統(tǒng)疾病的新思路和新治療靶點提供了理論基礎(chǔ)。

結(jié)語與展望

咳嗽是十分常見的臨床癥狀，對于咳嗽的發(fā)生機(jī)制、臨床診斷以及臨床治療，我們目前都沒有一個明確的認(rèn)識，一直缺乏有效的治療，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著對TRPV1的研究不斷發(fā)展，我們對不同病理狀態(tài)下的咳嗽有了更清楚的認(rèn)識，我們能夠利用TRPV1作為治療慢性咳嗽新靶點，未來TRPVI通道的相關(guān)靶向藥物，也有可能是最有治療前景的藥物。但是，TRPV1的研究大多是試驗階段研究，而且主要集中于疼痛，而關(guān)于它在咳嗽中的作用的研究較少，對于TRPV1通道的小分子抑制劑目前也存在一些高熱等不良反應(yīng)，TRPV1通道作為止咳的安全性和有效性也缺乏統(tǒng)一的認(rèn)識。我們需要進(jìn)一步研究TRPV1的結(jié)構(gòu)、特征和生理功能及其病理狀況的變化，為咳嗽患者的治療提供新策略。